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不懂AlaphaFold？不，你懂！

2021-09-06 21:22 作者:FLOWHUB 0人讀過 | 我要投稿

強(qiáng)悍的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測軟件AlphaFold2已經(jīng)開源，目前，AlphaFold2的源代碼已經(jīng)在GitHub上公開，利用AlphaFold2人們可以進(jìn)行高通量的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測，進(jìn)行生物學(xué)研究以及藥物開發(fā)等。對(duì)于AlphaFold2相信對(duì)于大多數(shù)學(xué)者來說都是非常感興趣的，那么今天，我們就簡單介紹一下蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的前世今生。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測背景介紹

在1972年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）提出了一個(gè)著名的假設(shè)”自組裝學(xué)說”，主要內(nèi)容如下：

1. 蛋白折疊成所需信息都被編碼在了氨基酸序中。

2. 蛋白質(zhì)趨向于折疊到最小的能量狀態(tài)。

3. 大多數(shù)蛋白質(zhì)會(huì)折疊成一個(gè)獨(dú)特的構(gòu)象。

這一假設(shè)引發(fā)了一個(gè)長達(dá)50年的探索，即僅根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列來計(jì)算預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。然而，將要面對(duì)的一個(gè)主要的挑戰(zhàn)是，理論上一種蛋白質(zhì)在形成最終的三維結(jié)構(gòu)之前可以折疊的方式是天文數(shù)字。1969年，賽勒斯·萊文塔爾（Cyrus Levinthal）指出，用強(qiáng)力計(jì)算法計(jì)算出一種典型蛋白質(zhì)的所有可能的構(gòu)型需要消耗比已知宇宙年齡更長的時(shí)間。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是什么樣的呢？如下圖所示，蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)可劃分為四級(jí)。而?蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測?是指通過蛋白質(zhì)的氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。也就是說，從蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測它的折疊和二級(jí)，三級(jí)和四級(jí)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

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蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測產(chǎn)業(yè)價(jià)值

分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能及其關(guān)系是蛋白質(zhì)組計(jì)劃中的一個(gè)重要組成部分。研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，有助于了解蛋白質(zhì)的作用，了解蛋白質(zhì)如何行使其生物功能，認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)（或其它分子）之間的相互作用，這無論是對(duì)于生物學(xué)還是對(duì)于醫(yī)學(xué)和藥學(xué)，都是非常重要的。對(duì)于未知功能或者新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)分子，通過結(jié)構(gòu)分析，可以進(jìn)行功能注釋，指導(dǎo)設(shè)計(jì)進(jìn)行功能確認(rèn)的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。通過分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，確認(rèn)功能單位或者結(jié)構(gòu)域，可以為遺傳操作提供目標(biāo)，為設(shè)計(jì)新的蛋白質(zhì)或改造已有蛋白質(zhì)提供可靠的依據(jù)，同時(shí)為新的藥物分子設(shè)計(jì)提供合理的靶分子及結(jié)構(gòu)。

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蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測目前現(xiàn)狀

在過去的50年里，蛋白質(zhì)如何折疊，這是多年來科學(xué)研究的一個(gè)焦點(diǎn)，人們使用各種實(shí)驗(yàn)技術(shù)來檢驗(yàn)和確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，如核磁共振和X射線晶體學(xué)，低溫電子顯微鏡，而這些都依賴于廣泛的實(shí)驗(yàn)，每種結(jié)構(gòu)可能需要數(shù)年艱苦的工作，并且需要使用價(jià)值數(shù)百萬美元的專門設(shè)備。

最近，谷歌旗下人工智能技術(shù)公司 DeepMind 提出深度學(xué)習(xí)算法?AlphaFold，破解了這一難題。已經(jīng)被兩年一度的CASP蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測賽事組織方認(rèn)可為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的重要解決方案。由于涉及大量的生物，物理，化學(xué)以及深度學(xué)習(xí)相關(guān)知識(shí)，在這里我們僅僅簡答介紹一下AlphaFold的算法原理，AlphaFold 構(gòu)建的模型都依賴深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些經(jīng)過訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以從基因序列中預(yù)測蛋白質(zhì)的屬性。DeepMind 的研究人員表示，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測的蛋白質(zhì)屬性主要有：

1. 氨基酸對(duì)之間的距離。

2. 連接這些氨基酸的化學(xué)鍵及它們之間的角度。

為了構(gòu)建 AlphaFold，DeepMind 在大量已知的蛋白質(zhì)上訓(xùn)練了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，直到它可以僅憑氨基酸預(yù)測蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)。當(dāng)輸入一段未知的蛋白質(zhì)序列時(shí)，AlphaFold 利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測氨基酸對(duì)之間的距離，以及連接它們的化學(xué)鍵之間的角度。接著，AlphaFold 逐步優(yōu)化初始的結(jié)構(gòu)以找到最優(yōu)的折疊結(jié)果。該項(xiàng)目花了兩周時(shí)間來預(yù)測其第一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但現(xiàn)在幾小時(shí)內(nèi)就可以完成蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測了。

如何運(yùn)行AlphaFold2

目前從Github公開的AlphaFold2項(xiàng)目中我們可以了解到最低的官方運(yùn)行配置，從項(xiàng)目目前的使用反饋情況來看，也暴露了一些AlphaFold2的小問題，如下圖：

由于存在上述問題，碳聚生物有限責(zé)任公司?的Flowhub平臺(tái)?推出了針對(duì)?國內(nèi)用戶?使用的?AlphaFold2在線云計(jì)算分析服務(wù)。

在線云計(jì)算分析服務(wù)

FlowHub?是一個(gè)流程托管平臺(tái)，我們知道隨著代碼對(duì)應(yīng)的應(yīng)用不斷發(fā)布，越來越多的基礎(chǔ)功能被實(shí)現(xiàn)出來，我們往往不需要再從頭開發(fā)，僅基于這些公開的應(yīng)用就可以完成簡單的分析任務(wù)，而對(duì)這些應(yīng)用的組合或許能夠幫助我們完成更加復(fù)雜且龐大的分析項(xiàng)目。但由于采用的語言和依賴千差萬別，如何兼容不同應(yīng)用，運(yùn)行和部署這些應(yīng)用成為了很多人的難題。FlowHub 應(yīng)運(yùn)而生，它基于docker技術(shù)完成了對(duì)所有應(yīng)用的封裝，使得不同應(yīng)用之間完全獨(dú)立，互不影響，同時(shí)它可以兼容不同云平臺(tái)，依托各大云廠商的算力，解決資源瓶頸問題。更為重要的是，獨(dú)立的應(yīng)用之間通過暴露的接口可以相互連接，嵌套分析，如此即可快速搭建復(fù)雜分析流程。我們的目標(biāo)是希望構(gòu)建這樣的服務(wù)，幫助更多的人快速解決問題，降低項(xiàng)目的復(fù)雜度，避免不必要的開發(fā)。?

Flowhub 平臺(tái)部署了大量生物分析標(biāo)準(zhǔn)流程，以及分析和可視化工具。所有的工具和流程都統(tǒng)一做了封裝，方便用戶一鍵使用。我們也為用戶提供了無限的計(jì)算資源，用戶可以批量運(yùn)行各類任務(wù)，無需擔(dān)心機(jī)器配置的問題。