撰文：Dr.Zhao 山東大學

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

2023年，我國間充質干細胞新藥研發(fā)不斷取得進展，相繼相關新藥IND獲批，同時一些產(chǎn)品在臨床上也取得了實質性進展。根據(jù)媒體報道，針對膝骨關節(jié)炎的間充質干細胞產(chǎn)品啟動了III期臨床試驗，這意味著針對骨關節(jié)炎的干細胞新藥距離上市又進了一步。

那么，間充質干細胞治療骨關節(jié)炎臨床效果如何呢？今天我們將通過最新發(fā)表的臨床綜述一起來看看。

間充質干細胞：骨關節(jié)炎的新型治療選擇

關節(jié)炎是一種退行性疾病，其中骨關節(jié)炎（OA）最為常見。在45歲以上的人群中，高達10%的男性和18%的女性患有癥狀性關節(jié)炎。目前對骨關節(jié)炎的保守治療方式旨在改善癥狀，并不能達到根除疾病的目的。使用簡單止痛劑和口服消炎藥的療效有限，并且常伴發(fā)不良副作用。保守治療失敗的骨關節(jié)炎最終需要采取全關節(jié)置換術。

美國每年進行超過700000例全膝關節(jié)置換。但關節(jié)置換術仍是一種不可預測的手術，有高達20%的患者在術后12個月出現(xiàn)持續(xù)的功能喪失和疼痛；15%的患者在術后3-4年出現(xiàn)持續(xù)的嚴重或極度疼痛。

骨關節(jié)炎的病理生理學：膝關節(jié)微結構受到機械或生物損傷，打破了合成和分解代謝之間的平衡，衰老進一步加劇了這種不平衡。自由基的釋放伴隨著IL-1、TNFα等炎性因子的上調(diào)；基質金屬蛋白酶（如MMP-13）增加促使細胞外基質降解。這導致伴隨關節(jié)間隙喪失的軟骨變性、滑膜炎、骨贅和具有硬化和囊腫的軟骨畸形，患者關節(jié)疼痛異常，活動能力降低。

間充質干細胞（MSCs）沿中胚層譜系分化發(fā)育為結締組織（包括骨、肌肉和軟骨），并可通過旁分泌和細胞間相互作用發(fā)揮修復作用。MSC的免疫調(diào)節(jié)和營養(yǎng)作用可以促進組織修復和關節(jié)功能的恢復。先前的研究表明，間充質干細胞在治療中度膝關節(jié)炎方面有良好的效果。大量臨床前研究表明了MSC治療骨關節(jié)炎的有效性，且這些臨床前結果得到了I期和II期臨床試驗的支持。

近年來，臍帶、胎盤和脂肪等組織來源的間充質干細胞成為了臨床治療骨關節(jié)炎的全新選擇，并且相繼有研究成果報道，相信未來，間充質干細胞在膝骨關節(jié)炎的臨床治療領域會發(fā)揮更大的作用。

新綜述評估結果：間充質干細胞治療骨關節(jié)炎可產(chǎn)生顯著的健康效應

根據(jù)REGENERATIVE MEDICINE近來發(fā)表了一篇綜述[1]，間充質干細胞治療不僅有望降低骨關節(jié)炎的直接醫(yī)療成本，而且可通過避免或延遲關節(jié)置換術，降低與病假、提前退休和殘疾相關的骨關節(jié)炎間接成本。

這項綜述納入了329名年齡在23-85歲之間患有疼痛性膝關節(jié)炎的受試者，均接受了間充質干細胞治療，隨訪時間為兩年。所有的受試者組均觀察到顯著的疼痛和功能改善，包括重度骨關節(jié)炎患者，且未觀察到嚴重不良反應。參與者的年齡和體重不影響臨床結果。

根據(jù)數(shù)字疼痛評定量表（NPRS）結果顯示，受試者疼痛在12個月時改善了46.5%，這種改善一直持續(xù)到24個月的最終隨訪（54.5%）（圖2）。

膝關節(jié)功能評分（KOOS）和骨關節(jié)炎指數(shù)量表（WOMAC）的結果與數(shù)字疼痛評定量表類似，在所有的隨訪時間點均表現(xiàn)出明顯的改善（圖3、4）。

此外，骨關節(jié)炎部位不影響患者的治療效果， 骨關節(jié)炎的不同位置（內(nèi)側間室、外側間室、髕骨或多間室）的功能評分沒有統(tǒng)計學上的顯著差異。

關于治療的安全性，觀察發(fā)現(xiàn)間充質干細胞治療并無嚴重不良事件的產(chǎn)生。部分受試者在間充質干細胞治療后觀察到自限性的腫脹、疼痛和僵硬，口服鎮(zhèn)痛藥和冰敷即可明顯改善。一小部分受試者的疼痛和腫脹影響了他們的日?；顒?，需要使用阿片類鎮(zhèn)痛藥改善。但所有報告的不良事件均在門診進行，無需住院治療。

值得注意的是，此臨床試驗招募了輕度至重度骨關節(jié)炎患者，沒有年齡限制（唯一的要求是年齡為18歲或以上），從而使受試者人口統(tǒng)計學與骨關節(jié)炎實際流行病學更加相近。

根據(jù)綜述分析得到了以下結論：干細胞療法是一種有效、安全和持久的治療膝骨關節(jié)炎的方法，可以大大減輕膝關節(jié)疼痛，改善膝關節(jié)功能。此外，干細胞療法可以延遲或減少膝關節(jié)置換手術，并產(chǎn)生顯著全球健康和經(jīng)濟效益。

小結與展望

骨關節(jié)炎缺乏臨床治愈手段，也是與重大經(jīng)濟負擔相關的導致殘疾的主要原因。研究表明，間充質干細胞在治療更廣泛人群的癥狀性骨關節(jié)炎方面具有轉化潛力，具有可重復的臨床改善，并且有重要證據(jù)表明這種方法可以延遲或避免患者進行全關節(jié)置換術。這種長期的安全性和有效性數(shù)據(jù)加強了間充質干細胞治療作為一種循證有效的治療方式，為臨床醫(yī)生提供了骨關節(jié)炎的替代和創(chuàng)新治療選擇。

不過，未來仍然還需要更多的隨機對照臨床試驗以及患者的長期隨訪結果，來進一步推動間充質干細胞治療骨關節(jié)炎的臨床應用。

[1] FREITAG J, WICKHAM J, SHAH K, & TENEN, 2022. Real-world evidence of mesenchymal stem cell therapy in knee osteoarthritis: a large prospective two-year case series[J/OL]. Regenerative Medicine 17 (6): 355–73. https://doi.org/10.2217/rme-2022-0002.

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