4.3 建成：暗區(qū)與亮區(qū)
免疫后第4天即能利用組織學手段檢測到濾泡內(nèi)新生的GC。此時，B細胞歷經(jīng)快速增殖，以加緊填充濾泡中央的FDC網(wǎng)絡(luò)。免疫后第7天時GC已完全建立，并極化成暗區(qū)和亮區(qū)這兩個微環(huán)境(Victora and Nussenzweig 2012)。暗區(qū)幾乎完全由密集排列的高增殖力的B細胞組成，也稱為中心母細胞(centroblast)；而亮區(qū)相比之下B細胞分布稀疏，同時存在多種免疫細胞，如Tfh細胞、Tfr細胞、FDC和巨噬細胞等（圖4.1）。中心母細胞通過SHM豐富抗體基因庫，同時那些表達修飾抗體的細胞被主動選擇，以供亮區(qū)達成更優(yōu)的抗原結(jié)合效率(De Silva and Klein 2015; Victora and Nussenzweig 2012)。此外，一群中心細胞(centrocyte)會經(jīng)歷CSR以改變其抗體同種型(isotype)，有助于分泌不同功能效應的抗體，部分最終分化為記憶B細胞或漿細胞（圖4.1）(Victora and Nussenzweig 2012)。GC反應過程中，沒有通過陽性選擇的細胞一般會發(fā)生程序性死亡，總體而言平均每6個小時就有多達一半的GC B細胞凋亡。借助BCL6轉(zhuǎn)錄抑制物沉默BCL2表達，可誘導GC B細胞的凋亡過程—待確認(Basso and Dalla-Fvera 2010)。不同類型的免疫刺激引發(fā)的GC其存續(xù)時間也可能會有很大的差異。比如吸附在鋁佐劑*上的蛋白質(zhì)抗原會誘導相對短暫的GC，通常一個月內(nèi)退化，而某些合成疫苗、病毒感染或腸道微生物群則可以誘導并維持GC處于更久的活化狀態(tài)。
圖4.1 GC反應中B細胞的動態(tài)性。在T細胞依賴型抗原的刺激下，特異的B細胞活化，并向T-B邊界/濾泡間區(qū)域移動，與同源的前Tfh細胞相互作用。之后，激活的B細胞可以遵循三種不同的命運之一：分化為濾泡外短壽漿細胞（分泌低親和力抗體）、GC前體或循環(huán)的早期記憶B細胞。GC前體進入B細胞濾泡中心，形成新生GC。成熟的GC極化形成暗區(qū)和亮區(qū)。暗區(qū)B細胞經(jīng)歷大量克隆性擴增和SHM，并向亮區(qū)遷移。在T細胞（Tfh和Tfr細胞）和FDC的幫助下，亮區(qū)B細胞可經(jīng)歷CSR，并根據(jù)其親和力發(fā)生陽性選擇。高親和力克隆遷出GC，并最終分化為記憶B細胞和長壽漿細胞。
SuppInfo:
*氫氧化鋁佐劑（明礬佐劑）：鋁佐劑作為疫苗佐劑已使用80余年，可強烈吸附溶液中的蛋白質(zhì)抗原并形成沉淀，當接種到機體內(nèi)后可作為抗原庫緩慢釋放抗原，延長抗原的作用時間的同時，還能促進局部注射部位免疫細胞的應答。
