免疫球蛋白G4相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）是一種病因不明且復(fù)雜的免疫介導(dǎo)的纖維炎癥性疾病，通常表現(xiàn)為血清IgG4水平異常升高，受累器官出現(xiàn)亞急性腫塊或彌漫性器官腫大，常與腫瘤性疾病（如胰腺癌[PC]）、自身免疫性疾?。ㄈ缭l(fā)性硬化性膽管炎[PSC]和干燥綜合征[SS]）相混淆。先前研究已發(fā)現(xiàn)部分免疫球蛋白和免疫細(xì)胞可以作為IgG-4RD診斷標(biāo)志物，但其診斷價(jià)值有限。IgG4-RD作為一種代謝相關(guān)疾病，代謝組學(xué)技術(shù)為探究疾病發(fā)病機(jī)制和尋找潛在新型診斷生物標(biāo)志物提供了新的研究方向。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科李永哲教授團(tuán)隊(duì)和風(fēng)濕免疫科張文教授團(tuán)隊(duì)合作在BMC Medicine (IF 9.3)雜志上發(fā)表了題為“Distinct metabolic biomarkers to?distinguish IgG4-related disease from?Sjogren’s syndrome and?pancreatic cancer and?predict disease prognosis”的研究成果，首次利用代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)模型發(fā)掘鑒別IgG4-RD和其他易混淆疾病的潛在生物標(biāo)志物，為IgG4-RD診斷和治療提供了新的策略。中科新生命提供了非靶向代謝組學(xué)檢測(cè)服務(wù)。

?研究材料

IgG4-RD、胰腺癌（PC）、干燥綜合征（SS）患者和健康對(duì)照者（HC）的血漿

?技術(shù)路線

步驟1：IgG4-RD代謝特征譜；

步驟2：IgG4-RD診斷生物標(biāo)志物；

步驟3：IgG4-RD預(yù)后生物標(biāo)志物。

?研究結(jié)果

1. IgG4-RD代謝特征譜

研究共納入151例患者（87例IgG4-RD，33例PC和31例SS）和30例健康對(duì)照者，其中IgG4-RD患者根據(jù)器官受累情況進(jìn)一步分為IgG4相關(guān)唾液腺炎或淚腺炎患者（IgG4-RSD，n=31）和IgG4相關(guān)胰腺炎患者（IgG4-RP，n=33）。

采用非靶向代謝組學(xué)對(duì)181例血漿樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與HC相比，IgG4-RD中共有118種代謝物顯著變化，其中咖啡酸顯著下降，而D-谷氨酸顯著上調(diào)；與PC相比，IgG4-RP中D-谷氨酸、檸檬酸和咖啡酸顯著變化；與SS相比，IgG4-RSD中羥脯氨酸顯著降低，表明纖維化過程中損傷模式不同。KEGG分析顯示，IgG4-RD代謝紊亂主要與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、氨基酸代謝和糖酵解途徑有關(guān)。表明與PC和SS相比，IgG4-RD具有不同的代謝特征譜。

2. IgG4診斷生物標(biāo)志物

采用隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)一步對(duì)差異代謝物進(jìn)行診斷標(biāo)志物分析，發(fā)現(xiàn)咖啡酸和麥芽四糖可以區(qū)分IgG4-RD和HC（AUC=1）；D-谷氨酸和1-硬脂?；?2-花生?；?sn-甘油-3-磷酸絲氨酸可以區(qū)分IgG4-RP和PC（AUC=1）；羥脯氨酸可以區(qū)分IgG4-RSD和SS（AUC=1）。羥脯氨酸與ESR和血紅蛋白顯著相關(guān)；咖啡酸與血清IgG、IgG1和IgG4顯著正相關(guān)，表明咖啡酸是IgG4-RD潛在的疾病功能靶點(diǎn)和治療靶點(diǎn)。

3. IgG4 預(yù)后標(biāo)志物

為了探索與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，根據(jù)患者的預(yù)后信息將IgG4-RD患者分為復(fù)發(fā)組（n=30）和非復(fù)發(fā)組（n=30）。與非復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組中共有13種代謝物顯著變化，隨機(jī)森林分析顯示，由苯丙氨酸甜菜堿、1-（1z十六烯基）-甘油-3-磷酸膽堿、Pi 40:8、尿嘧啶和N1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酰胺五種代謝物組成的聯(lián)合panel可以區(qū)分復(fù)發(fā)和非復(fù)發(fā)患者（AUC=0.8），可以作為預(yù)后潛在生物標(biāo)志物。

?文章小結(jié)

首次利用代謝組學(xué)技術(shù)描繪了罕見病IgG4-RD的代謝特征譜，發(fā)現(xiàn)5種代謝物可以作為診斷IgG4-RD和其他易混淆疾病的潛在生物標(biāo)志物。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、氨基酸代謝和糖酵解途徑與其發(fā)病機(jī)制顯著相關(guān)，為IgG4-RD治療提供了新靶點(diǎn)。

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