腫瘤細(xì)胞通過吲哚胺?2,3-雙加氧酶?(IDO)?和色氨酸?2,3-雙加氧酶?(TDO)?途徑抑制宿主的免疫反應(yīng)從而促進(jìn)惡性細(xì)胞的存活、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。?IDO?酶和?IDO?相關(guān)酶在許多腫瘤中都很都有很高的活性，高活性的IDO?酶和?IDO?相關(guān)酶可直接防御?T?細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。?IDO?在眾多抗原呈遞細(xì)胞中也有較高的活性，這會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對腫瘤相關(guān)抗原的外周耐受。?參與該相關(guān)途徑的關(guān)鍵酶包括?IDO1?酶、IDO2?酶、TDO?酶、色氨酸羥化酶?1?和?2（TPH1?酶和?TPH2?酶）。

IDO?和?TDO?抑制腫瘤免疫的機(jī)制涉及色氨酸?(Trp)?消耗和免疫抑制代謝物（如犬尿氨酸?(Kyn)）的合成。?Trp?是一種重要且必需的氨基酸，在細(xì)胞內(nèi)具有多種功能。?腫瘤細(xì)胞表達(dá)的?IDO1、IDO2?或?TDO?催化?Kyn-Trp?降解途徑的第一步和限速步驟。?兩種?IDO?同功酶?IDO1?酶和?IDO2?酶通常參與氨基酸色氨酸的代謝分解。?IDO?酶的表達(dá)還直接激活抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性?T?細(xì)胞，從而放大抑制作用。

下圖展示了?IDO1?和?TDO?酶在癌細(xì)胞免疫逃逸中的作用。這兩種酶可以催化色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸。在腫瘤微環(huán)境中，色氨酸的耗竭和犬尿氨酸水平的增加共同導(dǎo)致T細(xì)胞中產(chǎn)生抑制信號，從而阻止其對癌細(xì)胞的殺傷作用。抑制?IDO1?和/或?TDO?催化的色氨酸代謝可以減少免疫微環(huán)境的抑制能力。

腫瘤免疫的兩個(gè)主要免疫細(xì)胞——細(xì)胞毒性?T?細(xì)胞（CTL）和自然殺傷（NK）細(xì)胞，對色氨酸（Trp）的耗竭非常敏感。Trp水平的下降會導(dǎo)致CTL和NK細(xì)胞的增殖和活化降低。此外，Trp代謝產(chǎn)物Kyn可誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而進(jìn)一步抑制宿主免疫系統(tǒng)。所有這些因素都有助于惡性細(xì)胞的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和存活（見圖1）。抑制IDO通路的藥物，如NLG919和INCB02460，可以防止這種免疫抑制現(xiàn)象，并允許免疫細(xì)胞識別和對抗體內(nèi)模型中的腫瘤細(xì)胞。目前，多種IDO和TDO抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

雖然IDO和TDO抑制劑應(yīng)用前景廣闊，但目前研究人員仍在探索其可能產(chǎn)生的脫靶效應(yīng)。這是因?yàn)門rp不僅被IDO和TDO分解代謝，還參與了通過TPH1和TPH2酶最終合成血清素和多巴胺（兩種重要的神經(jīng)遞質(zhì)）的途徑中的代謝。由于IDO、TDO、TPH1和TPH2酶共享Trp底物，藥物開發(fā)人員需要測試IDO/TDO抑制劑對TPH1/2的交叉反應(yīng)。事實(shí)上，有臨床前證據(jù)表明抑制TPH酶也可以緩解免疫抑制。

下圖展示了兩個(gè)重要的色氨酸代謝途徑以及其中的酶。其中，IDO1、IDO2和TDO抑制劑的應(yīng)用可能會對TPH酶（TPH1和TPH2）產(chǎn)生非預(yù)期的影響。此外，IDO/TDO通路抑制劑的使用可能會通過TPH通路驅(qū)動色氨酸代謝。

目前的研究主要集中在鑒定和開發(fā)各種?Trp?分解代謝酶的抑制劑上。
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?BPS Bioscience公司提供IDO1、IDO2和TDO穩(wěn)定細(xì)胞系以及基于這些酶的細(xì)胞檢測試劑盒，用于篩選IDO和TDO抑制劑。這些試劑盒易于使用，為研究人員提供了在細(xì)胞環(huán)境中篩選IDO和TDO抑制劑的工具。

上圖展示了?BPS Bioscience?的?IDO1?和?TDO?基于細(xì)胞的檢測試劑盒（BPS?目錄?72031?和?72033）中，IDO1（左）和?TDO（右）活性的情況。每張圖從左到右的條件為：僅培養(yǎng)基、未轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞、IDO或TDO轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞加上QuickDetect?補(bǔ)充劑、IDO或TDO轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞加上QuickDetect?補(bǔ)充劑和指定的抑制劑。這些試劑盒易于使用，可以幫助研究人員在細(xì)胞環(huán)境中篩選?IDO?和?TDO?抑制劑。

如果您需要進(jìn)行篩選實(shí)驗(yàn)，我們也提供免疫治療篩選服務(wù)。除了IDO/TDO基于細(xì)胞的檢測試劑盒外，BPS還提供IDO1、IDO2和TDO抑制劑篩選試劑盒及相關(guān)緩沖液和補(bǔ)充劑。BPS Bioscience的免疫治療篩選服務(wù)可以讓您在我們的生化測定中篩選眾多靶標(biāo)的抑制劑，包括IDO1、IDO2和TDO。

上圖，通過使用INCB024360-B作為IDO1抑制劑，展示了BPS Bioscience的基于細(xì)胞的篩選和分析服務(wù)的能力，該服務(wù)使用IDO1基于細(xì)胞的檢測試劑盒（BPS貨號72031）。



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