這次，咱們繼續(xù)八卦URAT1抑制劑的故事。

為了雷西納德，阿斯利康砸下去12.6億美元，80多億人民幣！只有一個(gè)響聲？那不符合國(guó)際醫(yī)藥巨頭的風(fēng)格，買(mǎi)個(gè)二踢腳都要竄到高空再響一個(gè)呢！

Ardea?Biosciences被阿斯利康收購(gòu)的時(shí)候，手里除了雷西納德，還有當(dāng)時(shí)即將進(jìn)入Ⅱ期臨床的Verinurad。所以，國(guó)際公司的戰(zhàn)略高度不得不佩服。雷西納德因?yàn)轱@著的毒副作用而受挫的情況下，Verinurad被寄予了厚望，它的臨床設(shè)計(jì)劑量?jī)H為雷西納德的1/20到1/10，說(shuō)明療效更強(qiáng)。

2019年6月，在美國(guó)、墨西哥、法國(guó)、以色列、南非、西班牙等多個(gè)地方，阿斯利康啟動(dòng)了Verinurad和別嘌醇聯(lián)用方案的IIb期臨床試驗(yàn)，在慢性腎病和高尿酸血癥患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，考察Verinurad3.5、7、12mg/d與別嘌醇300mg/d聯(lián)用，對(duì)尿酸高和腎臟損傷的影響，主要終點(diǎn)結(jié)果預(yù)計(jì)在2021年11月22日獲得。

2019年7月，Verinurad在我們中國(guó)大陸申請(qǐng)進(jìn)入IND階段，被默認(rèn)許可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其臨床方案也是與別嘌醇聯(lián)用，用于降低慢性腎臟病患者腎衰竭的進(jìn)展速率。

Verinurad和雷西納德太像了，這兩個(gè)成分的母核結(jié)構(gòu)與活性基團(tuán)很類(lèi)似，同屬“納德”系列。雖然Verinurad劑量降低了，但兩者的臨床方案如出一轍，都選擇了與XOD抑制劑聯(lián)用。這不禁讓我擔(dān)心Verinurad是否會(huì)走上雷西納德的老路？需要重視的一個(gè)細(xì)節(jié)是，Verinurad在我國(guó)的臨床研究方案，是與安慰劑對(duì)照呢，還是與苯溴馬隆、別嘌醇分別頭對(duì)頭PK，或者是與苯溴馬隆和別嘌醇聯(lián)用來(lái)PK。因?yàn)樵谖覈?guó)的情況是，苯溴馬隆是臨床上正在使用的藥物。

在我們國(guó)內(nèi)，有很多公司在研究雷西納德的Me-too或Me-better產(chǎn)品。比如某巨頭的化合物SHR-4640，在雷西納德風(fēng)靡的時(shí)候已在我國(guó)推進(jìn)到II期臨床階段。雷西納德挫敗的信息傳出之后，這個(gè)化合物的狀態(tài)就一直是II期。直到Verinurad開(kāi)始推進(jìn)II期臨床試驗(yàn)，并且進(jìn)入中國(guó)申請(qǐng)IND，SHR-4640啟動(dòng)了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，節(jié)奏感灰常好，濃濃的FastFollow味道。仔細(xì)一看，它的臨床方案設(shè)計(jì)為單藥使用，可見(jiàn)公司對(duì)其降尿酸效果和安全性是多么自信。URAT1抑制劑藥物的第三春，是不是來(lái)了呢？

2020年1月，一款名為Dotinurad的URAT1抑制劑藥物在日本獲批，商品名為URECE。該藥由富士藥品（Fuji Yakuhin）、持田制藥（Mochida）聯(lián)合開(kāi)發(fā)，用于治療部分高尿酸血癥和痛風(fēng)。雖然它的名字聽(tīng)起來(lái)是納德類(lèi)，但是它的分子結(jié)構(gòu)卻是苯溴馬隆的類(lèi)似物。這有點(diǎn)意思吧？咱們繼續(xù)八卦。

URAT1抑制劑成為研發(fā)降尿酸藥物的熱門(mén)方向，主要原因之一就是XOD、也就是黃嘌呤氧化酶抑制劑很難突破，非布司他的效果已經(jīng)非常好了，劑量也不算大，化合物本身的毒性并不顯著。非布司他的Me-too或Me-better，十多年來(lái)僅有托匹司他在日本獲批上市，托匹司他藥效很不錯(cuò)，安全性不見(jiàn)得比非布司他會(huì)好多少；它們的毒副作用主要就是體內(nèi)黃嘌呤的增加引起的。

因此，全球痛風(fēng)藥物研究的注意力就集中到了URAT1抑制劑這個(gè)方向。同時(shí)，臨床上也在嘗試和論證URAT1抑制劑與XOD抑制劑聯(lián)用的優(yōu)勢(shì)，是否能夠達(dá)到增效減毒的效果，我們拭目以待。說(shuō)句題外話，多靶點(diǎn)策略并不是中醫(yī)藥所獨(dú)有的哦。

然而，URAT1抑制劑研究的現(xiàn)狀，有點(diǎn)江郎才盡的味道。雷西納德的Me-too和Me-better藥物研發(fā)，是由阿斯利康收購(gòu)Ardea?Biosciences掀起的熱潮。雷西納德的失敗，讓諸多納德類(lèi)化合物研發(fā)的公司措手不及。

有條件的、已經(jīng)開(kāi)始臨床試驗(yàn)的，就跟著Verinurad，繼續(xù)闖關(guān)，比如SHR-4640、YL-90148、D-0120。

還沒(méi)開(kāi)啟臨床試驗(yàn)的，都已收手，轉(zhuǎn)向研發(fā)苯溴馬隆的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。比如安索新藥，據(jù)說(shuō)其核心團(tuán)隊(duì)就是來(lái)自Ardea?Biosciences，他們的候選藥物AR882就是苯溴馬隆類(lèi)似物，正在推進(jìn)Ⅱb期臨床。

日本的這個(gè)Dotinurad，以及諸多研究苯溴馬隆類(lèi)似物的企業(yè)或核心科學(xué)家，都持有這么一個(gè)觀點(diǎn)：他們認(rèn)為苯溴馬隆的肝毒性是由其代謝產(chǎn)物引起的，如果研發(fā)出代謝產(chǎn)物沒(méi)有肝毒性的、藥效優(yōu)于等于苯溴馬隆的分子，就能克服苯溴馬隆的缺陷，做到有效且安全。因此，投資了該靶點(diǎn)藥物項(xiàng)目的資本，也對(duì)此深信不疑。

格么我就有幾個(gè)小小的靈魂拷問(wèn)，他們是真的看好苯溴馬隆分子的母核結(jié)構(gòu)呢，還是對(duì)納德類(lèi)分子不看好呢？為什么偏偏在雷西納德趴窩了之后，才開(kāi)始對(duì)苯溴馬隆進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造呢？苯溴馬隆1971年獲批，到2001年被下架，這30年，沒(méi)見(jiàn)到它的Me-too或者M(jìn)e-better出現(xiàn)。會(huì)不會(huì)有可能這就是資本的倔強(qiáng)呢？炒冷飯，能炒出重磅新藥么？

通過(guò)學(xué)習(xí)，我們認(rèn)為，不管是納德類(lèi)還是苯溴馬隆類(lèi)似物，只要是URAT1抑制劑效果顯著，都會(huì)使原尿中的尿酸濃度顯著升高；腎小管腔中尿酸鹽結(jié)晶沉積概率增加，定會(huì)增加形成腎結(jié)石的趨勢(shì)。URAT1抑制劑的作用機(jī)理決定了腎損傷風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法避免。最新的痛風(fēng)診療指南中，促尿酸排泄藥物苯溴馬隆已被禁用于腎結(jié)石患者，并且在治療過(guò)程中需要密切關(guān)注腎臟狀況，一旦發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石，須及時(shí)停藥。

自帶流量的雷西納德，同樣自帶“黑框警告”，Zurampic和Duzallo都被美國(guó)FDA黑框警告有急性腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。日本獲批的Dotinurad，其Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)均在日本完成，至今尚未在美國(guó)FDA申報(bào)。會(huì)是什么原因呢？

所以，服用URAT1抑制劑，或者參加URAT1抑制劑臨床試驗(yàn)的小伙伴，請(qǐng)務(wù)必看護(hù)好自己的肝和腎哦。投資該領(lǐng)域的資本大佬們，也不要太高調(diào)炫耀哦，該止損的時(shí)候要止損。

好了，關(guān)于URAT1抑制劑的八卦就到這里，我們下期再見(jiàn)，拜拜。