一例低分化骶骨脊索瘤患者，經(jīng)過(guò)骶骨放療和免疫治療后，沒(méi)做過(guò)放療的肺轉(zhuǎn)移瘤卻完全緩解長(zhǎng)達(dá)2年之久。這種現(xiàn)象就叫做“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”。對(duì)原發(fā)部位的腫瘤進(jìn)行放療，放療部位的腫瘤沒(méi)有消失，沒(méi)做過(guò)放療的轉(zhuǎn)移灶卻奇跡般的緩解了。

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1、患者的基本病情介紹

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該患者是一名25歲的年輕女性，因?yàn)檠?、腸道、膀胱功能障礙，以及下肢感覺(jué)異常而就診。

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脊柱核磁顯示她的骶骨有一個(gè)6.4cm的腫物，再分期檢查顯示腫瘤局部擴(kuò)散以及肺轉(zhuǎn)移。

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對(duì)骶骨腫物進(jìn)行活檢，結(jié)果為低分化脊索瘤。

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“與經(jīng)典型等其他類型的脊索瘤相比，低分化脊索瘤具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，且更加致命——中位總生存期僅為9個(gè)月?！?/p>

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另外，該患者的免疫組化結(jié)果顯示為SMARCB1/INI1缺失，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)很低。

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“SMARCB1/INI1是一種腫瘤抑制基因。SMARCB1/INI1的缺失被認(rèn)為是導(dǎo)致多種腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵遺傳學(xué)事件。

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成人的低分化脊索瘤和小兒脊索瘤中，這種基因缺失更加常見(jiàn)。抑癌基因SMARCB1/INI1被認(rèn)為與低分化脊索瘤的高侵襲性和不良預(yù)后有關(guān)?！?br>

2、免疫治療和放療的治療經(jīng)過(guò)

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這名患者參加了他澤司他治療SMARCB1/INI1陰性腫瘤的II期臨床試驗(yàn)。

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“他澤司他是一種EZH2的口服抑制劑。對(duì)SMARCB1/INI1缺失的腫瘤來(lái)說(shuō)，抑制EZH2可以產(chǎn)生誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞致死的作用?！?/p>

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入組時(shí)，患者的骶骨原發(fā)脊索瘤和肺轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)迅速。經(jīng)過(guò)四周的他澤司他治療后，盡管影像顯示病情穩(wěn)定，但患者自覺(jué)癥狀惡化，因而退出了臨床研究。

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隨后，患者接受了骶骨腫瘤的放療（70Gye，35次照射）。骶骨腫瘤在放療后部分緩解。但令人驚奇的是，未接受放療的肺轉(zhuǎn)移竟也完全緩解了，并且這種完全緩解持續(xù)了四個(gè)月之久。

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鑒于在他澤司他和序貫放療中觀察到了遠(yuǎn)隔效應(yīng)，患者隨后又接受了PD-1抑制劑納武單抗的治療。治療6周期后，所有肺轉(zhuǎn)移消失。然而，骶骨脊索瘤仍然具有耐藥性。

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患者隨后對(duì)骶骨腫瘤再次進(jìn)行了放療（30Gye，5次），腫瘤縮小。

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第二次放療后，治療方案調(diào)整為CTLA- 4抑制劑伊匹木單抗聯(lián)合納武單抗，盡管骶骨部位的原發(fā)脊索瘤對(duì)免疫療法仍沒(méi)有反應(yīng)，但肺轉(zhuǎn)移的完全緩解持續(xù)了兩年有余。

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3、為什么骶骨原發(fā)腫瘤對(duì)他澤司他和免疫治療反應(yīng)不明顯？

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盡管該患者的骶骨原發(fā)腫瘤對(duì)他澤司他沒(méi)有反應(yīng)，但研究人員仍然在腫瘤中觀察到了他澤司他誘導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)的跡象，例如，腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的密度增加，T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志物等。

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至于為什么骶骨原發(fā)腫瘤對(duì)他澤司他和免疫治療沒(méi)有反應(yīng)。根據(jù)研究人員的猜測(cè)，原因之一可能是人體免疫細(xì)胞——T細(xì)胞的耗竭。

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另一個(gè)可能的原因是，對(duì)骶骨脊索瘤的放療耗盡了他澤司他誘導(dǎo)的抗腫瘤細(xì)胞——腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），從而使骶骨腫瘤對(duì)免疫療法反應(yīng)不明顯。

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4、為什么治療會(huì)對(duì)肺轉(zhuǎn)移產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)?

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對(duì)骶骨原發(fā)脊索瘤放療后，肺轉(zhuǎn)移完全消失，這種反應(yīng)完全符合放療遠(yuǎn)隔反應(yīng)的定義。然而，這種現(xiàn)象也是極為罕見(jiàn)的。

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盡管這種神奇的遠(yuǎn)隔效應(yīng)的機(jī)制尚未明確。但最新證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)的全身激活是這種反應(yīng)的基礎(chǔ)。

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放療可能會(huì)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，從而釋放“危險(xiǎn)相關(guān)分子模式”抗原，觸發(fā)抗原攝取和抗原呈遞細(xì)胞的激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的啟動(dòng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

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另外，研究者也很難明確的分辨出，他澤司他、放療和PD-1抑制劑，這三種治療對(duì)于提高患者的整體免疫反應(yīng)分別做出了哪些貢獻(xiàn)。

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不過(guò)，隨著腫瘤治療的主流方向開(kāi)始轉(zhuǎn)向免疫治療，這種放療聯(lián)合免疫治療所帶來(lái)的1+1>2 的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，或許在臨床上會(huì)變得越來(lái)越多見(jiàn)。

?參考文獻(xiàn)；

Gounder, M. M., Zhu, G., Roshal, L., Lis, E., Daigle, S. R., Blakemore, S. J., ... & Hollmann, T. J. (2019). Immunologic Correlates of the Abscopal Effect in a SMARCB1/INI1-negative Poorly Differentiated Chordoma after EZH2 Inhibition and RadiotherapyTumor Immune Microenvironment Enhancement by EZH2 Inhibition. Clinical Cancer Research, 25(7), 2064-2071.