生物標(biāo)志物一直被用作人類健康的指標(biāo)或病理狀況的診斷。動(dòng)脈脈搏是用來(lái)診斷某些疾病的最古老的生物標(biāo)記之一，在古代中國(guó)、印度、埃及和希臘醫(yī)學(xué)中都有記載。除此之外血壓、體溫和各種血液成分的定量(如膽固醇水平)，現(xiàn)在已經(jīng)成為全球現(xiàn)代醫(yī)療保健的重要組成部分。生物標(biāo)志物通常是指能被客觀測(cè)量與評(píng)價(jià)，用于反映生理或病理過(guò)程，以及對(duì)暴露或治療干預(yù)措施產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的指標(biāo)。如今，生物標(biāo)志物被廣泛用于診斷，以確保治療的安全性和指導(dǎo)臨床決策。此外，自21世紀(jì)初以來(lái)，生物標(biāo)志物在藥物發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)過(guò)程中獲得了突出地位。開(kāi)發(fā)合適的生物標(biāo)志物可以有助于理解藥物的作用機(jī)制，根據(jù)患者人群的疾病特征、藥物作用機(jī)制和安全性特征，開(kāi)發(fā)不同的單個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物，可大大加速新藥研發(fā)。下文描述了在藥物開(kāi)發(fā)中使用生物標(biāo)志物的潛力和挑戰(zhàn)。

生物標(biāo)志物定義和分類

歐洲藥品管理局（EMA）將生物標(biāo)志物定義為“在血液，其他體液或組織中發(fā)現(xiàn)的生物分子，可用于跟蹤人類和動(dòng)物的身體過(guò)程和疾病”。在生物標(biāo)志物和其他的（BEST）資源術(shù)語(yǔ)表中，生物標(biāo)志物是“一種作為正常生物過(guò)程、致病過(guò)程或?qū)Ρ┞?干預(yù)（包括治療干預(yù)）的反應(yīng)的指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量的定義特征。BEST資源是由美國(guó)食品和藥物管理局-美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（FDA-NIH）生物標(biāo)志物工作組在2016年開(kāi)發(fā)的，其主要目的是澄清和協(xié)調(diào)術(shù)語(yǔ)，從而加快對(duì)新方法的研究、開(kāi)發(fā)和測(cè)試，特別是生物標(biāo)志物。根據(jù)BEST資源詞匯表，每個(gè)生物標(biāo)志物屬于7個(gè)定義的類別中的一個(gè)，如下圖所述。一個(gè)生物標(biāo)志物也有可能屬于幾個(gè)類別，但只有在每個(gè)類別產(chǎn)生足夠證據(jù)的情況下。BReast CAncer?基因?1?和?2?（BRCA1/2） 突變就是這種情況，可用作預(yù)測(cè)和預(yù)后生物標(biāo)志物。

生物標(biāo)志物驗(yàn)證和鑒定

生物標(biāo)志物領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)之一是區(qū)分潛在的生物標(biāo)志物和可普遍用于指導(dǎo)重要臨床和商業(yè)決策的可靠生物標(biāo)志物。生物標(biāo)志物背后的科學(xué)依據(jù)和生物標(biāo)志物測(cè)量的解釋并不總是可靠和適當(dāng)?shù)?。作為?duì)解決生物標(biāo)志物的質(zhì)量和適用性的日益增長(zhǎng)的需求的響應(yīng)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了生物標(biāo)志物鑒定和驗(yàn)證的概念。生物標(biāo)志物驗(yàn)證是指分析測(cè)定的驗(yàn)證，即性能特征的評(píng)估，例如，精密度、準(zhǔn)確度、檢測(cè)限和穩(wěn)健性。另一方面，生物標(biāo)志物鑒定提供了生物標(biāo)志物與特定生物過(guò)程和臨床終點(diǎn)相關(guān)的證據(jù)。文中提到的歐盟和美國(guó)的生物標(biāo)志物認(rèn)證程序分別是：

? ? ? 1.?歐盟的Biomarker Qualification Program：歐盟的生物標(biāo)志物認(rèn)證計(jì)劃旨在評(píng)估生物標(biāo)志物在特定的臨床應(yīng)用中是否能夠獲得適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持，進(jìn)而支持新藥的研發(fā)和審批。該認(rèn)證計(jì)劃由EMA（歐洲藥物管理局）主導(dǎo)，并與歐盟成員國(guó)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作。該計(jì)劃可以對(duì)不同類型的生物標(biāo)志物進(jìn)行認(rèn)證，包括診斷性、預(yù)后性、疾病監(jiān)測(cè)性和藥物反應(yīng)性等。申請(qǐng)人需要向EMA提交申請(qǐng)材料，經(jīng)過(guò)評(píng)估和認(rèn)證后，EMA會(huì)發(fā)布針對(duì)該生物標(biāo)志物的合格意見(jiàn)。

? ? ? 2.?美國(guó)FDA的Drug Development Tool Qualification Programs：美國(guó)FDA的藥物開(kāi)發(fā)工具認(rèn)證計(jì)劃（簡(jiǎn)稱DDT）有三個(gè)不同的認(rèn)證程序，分別是藥物開(kāi)發(fā)工具評(píng)價(jià)（Qualification），核準(zhǔn)（Endorsement）和應(yīng)用（Clinical Context of Use）。其中，DDT評(píng)價(jià)程序旨在評(píng)估藥物開(kāi)發(fā)工具是否符合FDA的質(zhì)量和可靠性標(biāo)準(zhǔn)，而核準(zhǔn)程序則是對(duì)已經(jīng)啟用的藥物開(kāi)發(fā)工具進(jìn)行認(rèn)證。DDT應(yīng)用程序則針對(duì)臨床試驗(yàn)中的具體用途對(duì)藥物開(kāi)發(fā)工具進(jìn)行認(rèn)證。與歐盟的生物標(biāo)志物認(rèn)證計(jì)劃類似，F(xiàn)DA的DDT認(rèn)證計(jì)劃也可以對(duì)不同類型的工具進(jìn)行評(píng)估和認(rèn)證，包括預(yù)后性、診斷性、疾病監(jiān)測(cè)性和藥物反應(yīng)性等。

總的來(lái)說(shuō)，歐盟和美國(guó)的生物標(biāo)志物認(rèn)證程序旨在對(duì)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中使用的生物標(biāo)志物和藥物開(kāi)發(fā)工具進(jìn)行評(píng)估和認(rèn)證，進(jìn)而確定它們?cè)谔囟☉?yīng)用中的有效性和可靠性，并加速藥物研發(fā)和審批過(guò)程。

歐盟和美國(guó)藥物開(kāi)發(fā)中的生物標(biāo)志物接受度

下圖顯示了2015年至2019年期間EMA和FDA批準(zhǔn)的在開(kāi)發(fā)期間（即生物標(biāo)志物驗(yàn)收）使用至少1種生物標(biāo)志物的藥物數(shù)量。可以清楚地看到，超過(guò)一半的批準(zhǔn)在至少1個(gè)開(kāi)發(fā)階段期間得到了生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的支持。值得注意的是，EMA和FDA批準(zhǔn)生物標(biāo)志物的比例相當(dāng)，在考慮的時(shí)間段內(nèi)，平均分別為69%和59%。近年來(lái)，生物標(biāo)志物的接受程度略有增加，盡管這種增長(zhǎng)不是連續(xù)的。截至2020年4月16日，超過(guò)33000項(xiàng)涉及生物標(biāo)志物的臨床試驗(yàn)在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)，其中包括約4000項(xiàng)III期和IV期試驗(yàn)。因此，生物標(biāo)志物的接受度預(yù)計(jì)將在不久的將來(lái)迅速增長(zhǎng)。

生物標(biāo)志物的接受程度隨藥物的藥物治療組而顯著變化。如下圖所示，在抗菌和呼吸系統(tǒng)治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)過(guò)程中很少使用生物標(biāo)志物。另一方面，對(duì)于某些藥物治療組，生物標(biāo)志物的批準(zhǔn)比沒(méi)有生物標(biāo)志物的批準(zhǔn)更常見(jiàn)。實(shí)例包括免疫抑制劑、免疫刺激劑、用于糖尿病的藥物、抗血栓形成藥物、抗腫瘤劑和抗病毒劑。后者是由人類免疫缺陷病毒（HIV）療法強(qiáng)烈驅(qū)動(dòng)的。生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和治療在HIV領(lǐng)域很常見(jiàn)，例如，Odefsey（HIV-1感染的治療）基于2種替代生物標(biāo)志物獲得批準(zhǔn)：病毒抑制和CD 4+細(xì)胞計(jì)數(shù)。疫苗開(kāi)發(fā)中的生物標(biāo)志物平均接受度低于治療藥物。盡管在疫苗學(xué)中利用生物標(biāo)志物可以促進(jìn)開(kāi)發(fā)用于具有不可預(yù)測(cè)的流行病學(xué)的疾?。ɡ缯ú《?、基孔肯雅病毒、瘧疾和拉沙熱）的疫苗，但是生物標(biāo)志物的利用尚未用于這些開(kāi)發(fā)中，并且監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常不愿意為基于生物標(biāo)志物的策略亮“綠燈”。

藥物開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)和機(jī)遇

生物標(biāo)志物是藥物發(fā)現(xiàn)、新藥開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)的重要工具。它們可以促進(jìn)更快地開(kāi)發(fā)更安全和更有效的藥物，從而為發(fā)展方案增加實(shí)質(zhì)性價(jià)值。在2014年至2018年期間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物中超過(guò)20%，僅2018年約42%屬于“個(gè)性化藥物”。在這篇文章中，EMA和FDA在2015年至2019年期間批準(zhǔn)的藥物中，平均約有65%與在開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中納入至少一種生物標(biāo)志物有關(guān)，預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，生物標(biāo)志物的接受率將更高。盡管這一百分比取決于許多因素，如最近的科學(xué)發(fā)展、產(chǎn)品類別的特征、監(jiān)管環(huán)境的發(fā)展，但很明顯，生物標(biāo)志物現(xiàn)在是藥物開(kāi)發(fā)的重要組成部分?？傮w而言，以合適的方式使用生物標(biāo)志物有可能使開(kāi)發(fā)更具可持續(xù)性，提高藥物的質(zhì)量和安全性，降低開(kāi)發(fā)成本并顯著加快審批過(guò)程。