近日，Andrew Dahl和Na Cai等人探討了如何改進生物信息庫中與重度抑郁癥（MDD）相關的遺傳研究。他們提出，結合不同類型的表型—既有大樣本但低特異性的淺層表型，也有小樣本但高特異性的深層表型—能顯著提升研究的效果。

通過整合多種MDD相關表型，作者能更準確地進行全基因組關聯(lián)研究（GWAS）和多基因風險評分（PRS）。此外，他們提出了一種新型的基于PRS的多效性指標，證實了這種估算方法在保持遺傳結構特殊性的同時，增強了GWAS的力量和PRS的預測準確性。

他們的成果發(fā)表在最新一期的Nature Genetics雜志上，名為 “Phenotype integration improves power and preserves specificity in biobank-based genetic studies of major depressive disorder”

雖然MDD是全球最普遍的精神難題，其成因大多仍是謎團。最新研究通過GWAS開始揭示風險因素，發(fā)現(xiàn)增加樣本量和深入分析表型是關鍵。這不僅提高了對遺傳影響的準確估計，還增強了研究的力度和準確性。盡管研究者面臨預算限制，必須在樣本量和表型深度間權衡，但如何選擇仍存爭議。

本研究提出一種新策略（圖1），整合UKB中與MDD相關的表型數據，以增強研究的綜合性。作者通過表型估算顯著提升了對MDD表型的分析力度和精確度。此外，他們還開發(fā)了新技術，對非特異性信號進行校正，并通過多特征分析來研究表型的綜合效應。

圖1.研究概述

1. 表型估算增加了有效的樣本量

在UKB里，作者深入探討了MDD的細致標準。通過結合在線心理健康問卷（MHQ）的數據，識別了16297例MDD病例和50867例對照組。此外，他們還研究了MDD的基本特征，包括217種與抑郁癥相關的表現(xiàn)。利用SoftImpute技術數據和深度學習算法AutoComplete，提高了對抑郁癥現(xiàn)象的估算數據和其準確度。

2. 表型估算提高了GWAS力量

在這項研究中，作者通過GWAS分析了實際觀察到的及估算的LifetimeMDD（一生中至少一次抑郁癥）案例。結果顯示，估算數據揭示了更多遺傳位點（圖2）。分析表明，估算方法能捕捉到與實際觀察到的LifetimeMDD相似的遺傳信號。此外，作者還發(fā)現(xiàn)這些遺傳位點在不同抑郁癥隊列中具有一致的效果。他們還探討了LifetimeMDD的多基因結構，顯示估算值雖然遺傳性略低，但與觀察值在遺傳相關性上非常接近。

圖2.觀察到和估算的LifetimeMDD的遺傳結構

3. 全表型因素指數抑郁癥風險的基因多效性

在SoftImpute中，作者分析了關鍵因素，以識別影響表型相關性的主導因素。通過兩個統(tǒng)計指標，他們突出了最重要的因素（圖3）。作者探究了這些因素的遺傳基礎，發(fā)現(xiàn)它們在遺傳層面的影響差異顯著。例如，某些因素與年齡緊密相關，而另一些因素則與社會經濟地位和教育程度相關。最后，他們分析了這些因素與抑郁癥表型的遺傳相關性，發(fā)現(xiàn)遺傳相關性與因素負荷緊密相關。

圖3. 描述驅動 SoftImpute 的主要潛在因素

4. MTAG提高了GWAS力量，但對輸入很敏感

在尋找更佳的遺傳性疾病預測方法中，作者嘗試：利用METAG技術對多個GWAS的數據進行整合分析。通過對六組不同的GWAS數據使用METAG，他們發(fā)現(xiàn)這種方法能有效增加我們對終身抑郁癥遺傳標記的識別（圖4）。尤其是當我們將抑郁癥家族史和環(huán)境因素納入分析時，GWAS的命中率顯著提高。此外，隨著輸入表型的增多，GWAS命中數也相應增加，這可能是由于METAG在提高力量的同時也增加了假陽性的風險。

圖4.不同輸入表型選擇的METAG結果

5. 表型估算和MTAG提高了PRS的準確性

作者深入探索了PRS在預測MDD方面的準確性。通過對UKB的數據進行分析，作者使用十倍交叉驗證的方法來測試這些PRS的效果。他們的比較涵蓋了從不同數據來源構建的PRS，包括UKB、GPpsy數據庫以及PGC和iPSYCH。

他們發(fā)現(xiàn)，使用特定的方法（如SoftImpute和AutoComplete）構建的PRS在預測MDD方面的效果比其他方法更佳，甚至比基于更大樣本量的23andMe數據更準確（圖5）。此外，還發(fā)現(xiàn)MTAG技術在PRS的構建中顯示出獨特的優(yōu)勢，尤其是在處理多個不同的輸入數據時。

圖5.使用觀察、估算和/或元分析的MDD的PRS性能

6. PRS特異性的新指標

在探索UKB數據時，作者發(fā)現(xiàn)結合不同的表型可以提高MDD的PRS準確性，但這可能降低MDD的特異性。為了評估這種效果，他們比較了MDD與其他表型的PRS預測準確性，并引入“PRS多效性”指標來衡量其通用性。分析顯示，與MDD緊密相關但稍有差異的表型，如普通心理問題（GPpsy），通常具有較高的PRS多效性。此外，他們發(fā)現(xiàn)不同的PRS整合策略，如MTAG方法，其特異性和靈敏度表現(xiàn)各異。

圖6.表型范圍的 PRS 多效性量化了非特異性

總結

作者探討了如何通過結合多種MDD表型，提高GWAS和PRS的效力和準確性。他們發(fā)現(xiàn)，混合表型提升了GWAS的功效，同時保持了MDD的遺傳結構。此外，他們討論了表型整合在基于生物庫的遺傳研究中的廣泛適用性，以及其對遺傳研究公平性的復雜影響。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41588-023-01559-9

參考文獻

Dahl A, Thompson M, An U, Krebs M, Appadurai V, Border R, Bacanu SA, Werge T, Flint J, Schork AJ, Sankararaman S, Kendler KS, Cai N. Phenotype integration improves power and preserves specificity in biobank-based genetic studies of major depressive disorder. Nat Genet. 2023 Nov 20. doi: 10.1038/s41588-023-01559-9. Epub ahead of print. PMID: 37985818.

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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