第一章 緒言

藥理學(xué)是研究藥物與機體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科，它既包括研究藥物對機體的作用及作用機制的藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)），也包括研究藥物在機體影響下發(fā)生的變化及其規(guī)律的藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）。

第二章 藥物代謝動力學(xué)

研究藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）ADME

掌握

1、影響藥物通透細胞膜的因素

1）藥物的解離度和體液的酸堿度：藥物解離度取決于體液PH和藥物解離常數(shù)Ka。解離常數(shù)的負對數(shù)為Pka，表示藥物解離度，是指藥物解離50%時所在體液的PH。

注意：①分子越多，通過膜的藥物越多。分子越少，通過膜的藥物越少。②分子型藥物疏水親脂，易通過細胞膜。離子型藥物親水疏脂，不易通過細胞膜（離子障現(xiàn)象）。

2）藥物的濃度差以及細胞膜的通透性、面積和厚度

?

C1-C2為膜兩側(cè)藥物濃度差

3）血流量：可以改變細胞膜兩側(cè)藥物濃度差。

4）細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能

2、pKa與pH的關(guān)系

弱酸性藥物：?

弱堿性藥物：?

3、藥物的體內(nèi)過程及影響因素

? 吸收：藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。

吸收速度：靜脈注射＞呼吸道吸入給藥＞舌下吸收＞直腸吸收＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞皮膚給藥

1）口服給藥吸收主要部位是小腸。?

2）注射給藥：靜脈注射無首過消除。肌內(nèi)注射和皮下注射主要是簡單擴散＋濾過，吸收快而全。

3）舌下給藥：避開首過消除。如硝酸甘油舌下含服。

4）呼吸道吸入給藥：氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速 （沙丁胺醇、

色苷酸鈉極微顆粒）。

5）局部給藥：皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。 脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進入血液。

如硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏。

? 分布：藥物吸收后從血液循環(huán)到達機體各個器官和組織的過程。

1）組織器官血流量 循環(huán)速度快的臟器腦、肝、腎、肺分布較快，隨后還可以再分布。如靜注的硫噴妥鈉先腦分布，后釋放70%儲存于脂肪，起效快、作用時間短。

2）血漿蛋白結(jié)合率 清蛋白——弱酸性藥物

?? ? ? ? ?α1-酸性糖蛋白——弱堿性藥物

脂蛋白——脂溶性強的藥物

注意：藥物與血漿蛋白結(jié)合的特異性低，與相同血漿蛋白結(jié)合的藥物間可發(fā)生競爭性置換。如抗凝血藥華法林與保泰松合用時，結(jié)合型的華法林被置換出來，血漿濃度增高，抗凝作用增強，嚴重出血。

3）組織細胞結(jié)合

4）體液PH和藥物解離度

某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周，并從尿內(nèi)排出？

口服碳酸氫鈉堿化血液——促進由腦向血漿轉(zhuǎn)運；

堿化尿液——減少腎小管重吸收，促進藥物從尿排出。

注意：升高血液PH可使弱酸性藥由胞內(nèi)轉(zhuǎn)至胞外，降低血液PH可使弱酸性藥物向胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。弱堿性藥物反之。

5）體內(nèi)屏障

血腦屏障 炎癥時（腦膜炎），通透性↑，大劑量青霉素有效

胎盤屏障 對藥物轉(zhuǎn)運無屏障作用。

血眼屏障 多局部用藥。

? 代謝：藥物吸收后在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用發(fā)生一系列的化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，又稱生物轉(zhuǎn)化。

①藥物經(jīng)過代謝后，其藥理活性或毒性發(fā)生改變（大多數(shù)滅活；少數(shù)前藥活化，如可的松在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松）；極性增大。

藥物代謝器官：主要在肝臟，其他如胃腸、肺、皮膚、腎

②Ⅰ相反應(yīng)通過氧化、還原、水解，在藥物結(jié)構(gòu)中引入或脫去功能基團（-OH、-NH2、-SH）而生成極性增加的代謝產(chǎn)物。

Ⅱ相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)。即藥物功能基團結(jié)合葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等，生成極性大，水溶性高的結(jié)合物而經(jīng)尿液排出。

一般是先Ⅰ再Ⅱ，但異煙肼代謝是先Ⅱ后Ⅰ。

? 排泄：藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)不同途徑排出體外的過程。

藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟從尿液排泄，其次經(jīng)膽汁從糞便排泄。

腸肝循環(huán)：經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細胞吸收經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)即為腸肝循環(huán)。

主要方式有腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收以及消化道排泄。

4、首過消除/首過代謝/首過效應(yīng)及在吸收中的意義

從胃腸道吸收的藥物在到達全身血液循環(huán)前被腸壁和肝臟部分代謝，從而使進入全身血液循環(huán)內(nèi)的有效藥物量減少的現(xiàn)象。

意義：首過消除高時，機體可利用的有效藥物量少，要達到治療濃度必須加大用料劑量，但因劑量加大，代謝產(chǎn)物也會明顯增多，可能會產(chǎn)生代謝產(chǎn)物的毒性反應(yīng)。為避免首過消除可采取舌下及直腸給藥。

5、藥物分布中，血腦屏障和胎盤屏障的意義

見上

6、藥物的生物轉(zhuǎn)化和生物利用度

見下

7、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑

酶誘導(dǎo)劑 ：增高藥物代謝酶活性，加快藥物代謝。苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等。

?自身誘導(dǎo)作用：有些藥物本身就是其所誘導(dǎo)的藥物代謝酶的底物。（苯巴比妥、格魯米特、苯妥英鈉、保泰松）

? 酶抑制劑 ：降低藥物代謝酶活性，減慢藥物代謝。西咪替丁、異煙肼、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑。

8、一級消除動力學(xué)和零級消除動力學(xué)

寫在前面：

1）房室模型是將整個機體視為一個系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按動力學(xué)特性劃分為若干個房室，把機體看作是若干房室組成的一個完整系統(tǒng)。分為一室模型、二室模型和多室模型（只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可視作同一房室）。

①一室模型：藥物再全身各組織部位的轉(zhuǎn)運速率相同，把整個機體視為一個房室。

需要注意一室模型并非意味著所有組織在任意時刻的藥物濃度均相等，但要求機體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行地變化。

②二室模型：中央室（血流豐富組織，藥物分布能瞬間與血液平衡）。周邊室（血液供應(yīng)較少的組織，藥物分布達到與血液平衡時間較長）。

藥物先分布于中央室，后分布于周邊室。藥物從中央室消除

二室模型的靜脈注射藥-時曲線呈雙指數(shù)衰減。前一段直線稱分布相/α相，此期血漿藥物濃度迅速下降；后一段直線稱消除相/β相，此期血漿藥物濃度緩慢下降。

?

2）?

? 一級消除動力學(xué)：單位時間內(nèi)消除藥量與血中藥物濃度成正比，消除藥量不恒定；大多數(shù)藥屬此類型消除；有恒定的t1/2，消除速率不變，僅取決于Ke。線性動力學(xué)。

? 零級消除動力學(xué)：單位時間內(nèi)消除藥量恒定，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運，藥物消除量達到飽和；t1/2不恒定，給藥劑量越大，t1/2越大。非線性動力學(xué)。

?

補充：混合消除動力學(xué)是指某些藥物在低濃度（低劑量）時按一級動力學(xué)消除，當達到一定高濃度（高劑量）時，消除能力飽和，單位時間內(nèi)消除藥量不變。如，苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等。

9、藥動學(xué)重要參數(shù)

1）峰濃度Cmax：血管外給藥時藥-時曲線的最高點。

2）達峰時間Tmax：到達Cmax的時間。反映藥物進入全身循環(huán)的速度。

3）曲線下面積AUC：藥-時曲線下所覆蓋的面積。反映藥物吸收進入血液循環(huán)的相對量。

4）生物利用度F：指藥物經(jīng)血管外途徑給藥后吸收進入全身血液循環(huán)的相對量和速度。故靜注時F為100%。

分為

?

相對生物利用度是判定兩種藥物制劑是否具有生物等效性的依據(jù)。

5）表觀分布容積Vd：指當血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡時，體內(nèi)藥物按血漿藥物濃度在體內(nèi)分布所需體液容積。

用途：①推測藥物在體內(nèi)的分布范圍。

地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml

?Vd= 641 L

主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。

②估算用藥劑量

③Vd 越小，藥物排泄越快，體內(nèi)存藥時間越短。

6）消除速率常數(shù)Ke：對于正常人， Ke基本恒定。如0.18/h表示每小時消除前一小時末體內(nèi)剩余藥量的18%。

7）消除半衰期t1/2：血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。給藥間隔為1個半衰期。但若半衰期短的藥物毒性小時，可加大劑量并使給藥間隔長于半衰期。

10、消除半衰期及其意義。

了解

1、藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式

1）被動轉(zhuǎn)運（主要） 順濃度轉(zhuǎn)運；無需載體；無特殊選擇性；不消耗能量；無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象；無部位特異性。

①濾過/水溶性擴散：水溶性的極性或非極性藥物分子借助于流體靜壓/滲透壓隨液體通過細胞膜的水通道而進行的跨膜轉(zhuǎn)運。

絕大多數(shù)藥物可經(jīng)毛細血管內(nèi)皮細胞空隙濾過。

②簡單擴散/脂溶性擴散（最主要）：脂溶性藥物溶解于細胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細胞膜。

油水分配系數(shù)（脂溶性）和濃度差越大，擴散就越快。

藥物在具有脂溶性的同時還要有一定的水溶性。

2）載體轉(zhuǎn)運 需載體；部位特異性；選擇性；飽和性；競爭性抑制。

①主動轉(zhuǎn)運：藥物借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，從低濃度向高濃度側(cè)的跨膜轉(zhuǎn)運。消耗能量。

②易化擴散：藥物在細胞膜載體的幫助下由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散的過程。不消耗能量。如在小腸上皮細胞、脂肪細胞、血腦屏障血液側(cè)的細胞膜中，單糖類、氨基酸、季銨鹽類藥物的轉(zhuǎn)運屬于易化擴散；葡萄糖進入紅細胞內(nèi)和甲氨蝶呤進入白細胞均屬于易化擴散。

3）膜動轉(zhuǎn)運 大分子跨膜

①胞飲②胞吐

2、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、維持量、負荷劑量

穩(wěn)態(tài)血藥濃度：多次口服給藥，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進入體內(nèi)的藥物量相等而達到平衡，此時的血漿藥物濃度稱穩(wěn)態(tài)血漿濃度。該過程的時間僅取決于藥物的t1/2。提高給藥頻率和增加給藥劑量均不能使穩(wěn)態(tài)血漿濃度提前。

靶濃度：有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）。

負荷劑量： 首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩(wěn)態(tài)血藥濃度提前產(chǎn)生。?