近期，美國(guó)科羅拉多大學(xué)Kaitlin A Freeberg團(tuán)隊(duì)在牛津大學(xué)出版社出版的《老年醫(yī)學(xué)》期刊上刊登了一篇重磅綜述[1]，基于近25項(xiàng)NAD+補(bǔ)充劑的人體臨床試驗(yàn)，全面、客觀(guān)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)胤治隽巳NNAD+補(bǔ)充途徑——煙酰胺單核苷酸（NMN）、煙酰胺核苷（NR）、NR+紫檀芪對(duì)各年齡段健康群體和疾病群體的影響，尤其是對(duì)老年人的影響。

這些NAD+前體補(bǔ)劑是否安全可靠？哪一種能更有效地提升NAD+水平？誰(shuí)又在臨床表現(xiàn)上更勝一籌？

NAD+即煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，它是細(xì)胞能量代謝和營(yíng)養(yǎng)感知的中心分子。研究表明，隨著年齡增長(zhǎng)，人體內(nèi)NAD+濃度下降約10%~80%[2]。許多疾病都與NAD+水平降低有關(guān)，例如代謝失調(diào)、癌癥和神經(jīng)退行性疾病[3]。

提高NAD+水平能夠改善生理功能，增加健康壽命。因此，將NAD+豐度恢復(fù)到年輕健康時(shí)的水平，在衰老干預(yù)研究領(lǐng)域一直十分盛行。

每當(dāng)談到NMN、NR這類(lèi)NAD+補(bǔ)劑時(shí)，總有質(zhì)疑其可靠性和安全性的聲音，認(rèn)為純屬保健品、智商稅。但實(shí)際，NAD+前體目前已被證實(shí)在衰老、肥胖或阿爾茲海默小鼠模型中有良好的效果，只是在人體抗衰上的潛力尚不明晰。

這次，研究團(tuán)隊(duì)充分分析了已知的臨床試驗(yàn)，結(jié)果如何？

圖注：已發(fā)表的NAD+補(bǔ)劑臨床試驗(yàn)示意圖；對(duì)象包括年輕/中年/老年人，肥胖群體、患病群體

談到NAD+補(bǔ)劑，NMN是當(dāng)之無(wú)愧的明星產(chǎn)品。NMN為什么這么受歡迎？一起來(lái)看一下。

No.1

普通健康人群

在9項(xiàng)為期4周~12周的試驗(yàn)中，受試者接受了最高劑量為1200 mg/天的NMN，未報(bào)告有不良反應(yīng)，耐受良好。

其中，每天服用250mg的NMN，12周后受試者全血NAD+水平最多能升高6倍[4]；血清中煙酰胺濃度可提高約60%[5]。每天300 mg服用8周的實(shí)驗(yàn)中，則觀(guān)察到參與者血液煙酰胺的豐度增加4倍，同時(shí)伴隨著血紅蛋白A1c（血糖濃度指標(biāo)）的下降和高密度脂蛋白膽固醇的升高。

在運(yùn)動(dòng)方面，每天服用250mg的NMN，堅(jiān)持12周，可使65歲參與者的步行速度和握力大小顯著增加[6]；每天服用600mg以上，40~65歲人群的六分鐘步行測(cè)試結(jié)果比實(shí)驗(yàn)前增強(qiáng)約1.5倍。

但是，NMN在逆轉(zhuǎn)生理年齡上倒是表現(xiàn)一般。新加坡國(guó)立大學(xué)Andrea B. Maier團(tuán)隊(duì)采用了血液年齡時(shí)鐘檢測(cè)了80名參與者的生理年齡變化。結(jié)果顯示，60天后對(duì)照組血液年齡顯著上升，相反，服用了NMN組的血液生理年齡基本沒(méi)有變動(dòng)，只有600mg劑量組出現(xiàn)了“逆齡”狀態(tài)。

圖注：Maier試驗(yàn)結(jié)果：A. NAD+水平；B. 6分鐘步行測(cè)試；C. 血液生理年齡

在部分實(shí)驗(yàn)中，服用NMN后參與者的血液學(xué)、臨床生化檢查、尿液分析、骨骼肌質(zhì)量、血壓、動(dòng)脈硬度、睡眠質(zhì)量等指標(biāo)未觀(guān)察到明顯變化。

No.2

肥胖和患病人群

如果說(shuō)NMN在上述某些指標(biāo)上的“失靈”是由于研究對(duì)象為健康群體，那么，它在肥胖和疾病群體上又有怎樣的表現(xiàn)呢？

文章回顧了三項(xiàng)針對(duì)肥胖群體的試驗(yàn)，結(jié)果顯示，短期內(nèi)以2000mg/天的劑量攝入NMN，全血NAD+濃度可增加約200%[7]。停止治療后，相關(guān)NAD+代謝物會(huì)降低至基線(xiàn)水平。

另外，日本大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hiromi Rakugi團(tuán)隊(duì)在NMN治療糖尿病、身體機(jī)能受損的老年男性研究中發(fā)現(xiàn)[8]，平均年齡81歲的參與者持續(xù)服用24周NMN，都是安全和有效的。美中不足的是，該試驗(yàn)沒(méi)有測(cè)量NAD+指標(biāo)，且未觀(guān)察到握力或步行速度的改善。

小結(jié)

綜上可知，長(zhǎng)期服用NMN在人體內(nèi)是安全耐受的，對(duì)提高人體NAD+水平、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力的作用毋庸置疑，在600mg劑量下展現(xiàn)出了“逆生長(zhǎng)”的潛能，讓人眼前一亮。但需要看到，NMN對(duì)某些指標(biāo)影響較不明顯，還沒(méi)能達(dá)到“抗衰全能王”的地步。那么，它的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手NR是否有更驚人的臨床結(jié)果呢？

目前，許多NR臨床研究重點(diǎn)在于提高NAD+水平和相關(guān)代謝物的安全性和有效性，探究其對(duì)心血管、代謝、運(yùn)動(dòng)、骨骼肌和脂肪組織功能的影響。

No.1

普通健康人群

在四項(xiàng)針對(duì)健康人群的臨床試驗(yàn)中，和NMN一樣，NR的最高耐受劑量可以達(dá)到2000mg，該劑量下，8天內(nèi)受試者平均全血NAD+豐度可提高2倍[9]。如果將上述劑量砍半，服用6周后也能看到NAD+水平增長(zhǎng)60%，NR的產(chǎn)物煙酸腺嘌呤二核苷酸（NAAD）增加約7倍[10,11]。

除了提升NAD+及代謝產(chǎn)物濃度外，英國(guó)伯明翰大學(xué)Yasir S. Elhassan和Gareth G. Lavery還在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充N(xiāo)R對(duì)調(diào)節(jié)衰老12標(biāo)識(shí)之一的炎癥具有潛力——可降低平均年齡70~80歲參與者的血漿炎癥標(biāo)志物水平（約50%~70%）[12]；科羅拉多大學(xué)Christopher R. Martens的試驗(yàn)顯示，NR能夠降低靜息收縮壓和動(dòng)脈硬度，在收縮壓高于120mmHg的患者中尤為明顯[11]。（但這個(gè)結(jié)果可以先畫(huà)個(gè)小問(wèn)號(hào)，因?yàn)橛袑W(xué)者認(rèn)為校正后的數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。）

圖注：Elhassan試驗(yàn)示意圖：NAD+代謝物增加、炎癥因子降低、線(xiàn)粒體相關(guān)轉(zhuǎn)錄組減少、線(xiàn)粒體生物能量無(wú)明顯變化

No.2

肥胖和患病人群

迄今為止，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的肥胖人群NR試驗(yàn)由芬蘭赫爾辛基大學(xué)醫(yī)學(xué)院Helena A. K. Lapatto團(tuán)隊(duì)完成，為期5個(gè)月。二十對(duì)不同體重指數(shù)（平均BMI=30kg/m2）的雙胞胎每天口服NR，劑量從250 mg逐漸遞增至1000 mg[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，NR促進(jìn)了肌肉中線(xiàn)粒體的合成和衛(wèi)星細(xì)胞分化，對(duì)肌肉和白色脂肪組織的基因表觀(guān)遺傳或許也有影響。不過(guò)，NR對(duì)白色脂肪組織中的線(xiàn)粒體合成影響不夠顯著，參與者的體重和脂肪百分比反而有所增加。這對(duì)想要減重的小伙伴可不是個(gè)好消息。

在三項(xiàng)患病人群的試驗(yàn)中，補(bǔ)充N(xiāo)R減少了平均年齡64歲帕金森大腦中的炎性代謝物，增強(qiáng)了共濟(jì)失調(diào)患者的DNA修復(fù)受損、氧化應(yīng)激反應(yīng)和能量代謝，對(duì)老年心衰患者的炎癥基因表達(dá)降低也起到了一定的作用。尤其是，劑量增加至2000mg/天時(shí)，患者依然耐受。

小結(jié)

綜上可知，健康人群服用NR可測(cè)得的NAD+豐度最高提升2倍，但與最高增加6倍的NMN相比還是略遜一籌。不過(guò)，NR在緩解炎癥、降低血壓和動(dòng)脈硬度上的表現(xiàn)“大有可為”，鑒于慢性炎癥和線(xiàn)粒體是衰老和許多年齡相關(guān)疾病的標(biāo)志，這是未來(lái)抗衰老研究值得關(guān)注的地方。需要注意，部分健康人群的試驗(yàn)結(jié)果中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)NR對(duì)線(xiàn)粒體生物能量、握力、血壓、體重、血脂等指標(biāo)產(chǎn)生影響。

一個(gè)好漢兩個(gè)幫，如果給NR搭配上紫檀芪是否能大力出奇跡呢？

紫檀芪被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物NAD+所需的SIRT-1酶激活劑，它在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的許多功能中起著關(guān)鍵作用。但目前NR+紫檀芪聯(lián)合干預(yù)的試驗(yàn)數(shù)量較有限，文章僅涵蓋了四項(xiàng)相關(guān)研究。因此下文將健康群體與患病群體的試驗(yàn)結(jié)果合并討論。

圖注：綜述中四項(xiàng)NR+紫檀芪試驗(yàn)概括圖（PT：紫檀芪）

在健康老年群體中，服用最高劑量為1000 mg NR + 200 mg紫檀芪耐受良好，NAD+水平可升高近3倍[14]，確實(shí)優(yōu)于單獨(dú)補(bǔ)充N(xiāo)R的表現(xiàn)。不過(guò)，兩周內(nèi)補(bǔ)充這么高的劑量，并未觀(guān)察到對(duì)肌肉功能產(chǎn)生的影響，還伴隨著骨骼肌損傷風(fēng)險(xiǎn)。

相反，補(bǔ)充低劑量的250mg NR+50 mg紫檀芪，8周內(nèi)就能看到對(duì)健康老年人的心血管和肝功能產(chǎn)生積極影響[15]，堅(jiān)持服用26周能夠減少非酒精性脂肪肝中年患者的炎癥標(biāo)記物、緩解肝臟損傷[16]。同時(shí)，對(duì)平均年齡70歲的參與者進(jìn)行六分鐘步行、30秒椅子站立的測(cè)試結(jié)果也表明，NR搭配紫檀芪可以改善運(yùn)動(dòng)能力。

針對(duì)漸凍癥患者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果則顯示，采用NR+紫檀芪聯(lián)用療法，可以改善患者的肺活量和肌肉力量，適度降低脂肪重量，相應(yīng)增加骨骼肌重量。

小結(jié)

在紫檀芪加持下，低劑量NR可以事半功倍地將NAD+水平提升3倍之多。同時(shí)，這種聯(lián)合療法還體現(xiàn)出改善心血管疾病、緩解炎癥、增強(qiáng)肝、肺和肌肉功能的潛力。但目前還缺乏直接對(duì)比單獨(dú)使用NR和這種療法的試驗(yàn)，因此，其最佳的臨床給藥模式有待進(jìn)一步挖掘。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

從2022年全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額看，NMN市場(chǎng)規(guī)模約為2.802億美元，而NR市場(chǎng)規(guī)模估計(jì)為9134萬(wàn)美元[17, 18]，體現(xiàn)了人們對(duì)于提高NAD+水平的熱衷。

但正如文章所述，已發(fā)表的臨床研究總體樣本量小、人群特征存在差異、給藥劑量和持續(xù)周期不一，目前還不能確定NMN或NR對(duì)于衰老以及衰老指標(biāo)的具體影響，未來(lái)該領(lǐng)域可能有更多研究。

另外，NAD+前體，如NR與紫檀芪的聯(lián)用效果更佳，啟發(fā)了我們可以將NAD+前體與其他補(bǔ)劑連用，同時(shí)還可以輔以桑拿、有氧運(yùn)動(dòng)、熱療等方法，或許可以更好地發(fā)揮補(bǔ)劑的潛能！

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

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[2]Guest J, Grant R, Mori TA, Croft KD. Changes in oxidative damage, inflammation and

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[6]Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., & Sawada, M. et al. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). doi: 10.1038/s41514-022-00084-z

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[16]Dellinger, R., Holmes, H., Hu‐Seliger, T., Butt, R., Harrison, S., & Mozaffarian, D. et al. (2022). Nicotinamide riboside and pterostilbene reduces markers of hepatic inflammation in NAFLD: A double‐blind, placebo‐controlled clinical trial. Hepatology, n/a-n/a. doi: 10.1002/hep.32778

[17]http://www.cnhfa.org.cn/news/show.php?itemid=5549

[18]https://www.marketwatch.com/press-release/2023-2030-nicotinamide-riboside-nr-market-segmentation-and-swot-analysis-2023-04-12