一、熟練掌握以下專業(yè)術(shù)語(yǔ)的定義：

1. Prodrug（p489）：前體藥物，將藥物分子經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后，使其在體外活性較小或無活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶或非酶作用，釋放出原藥物分子發(fā)揮作用，這種結(jié)構(gòu)修飾后的藥物稱作前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。（p489）

2. Soft drug：軟藥，體內(nèi)有一定生物活性，容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按照預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。這類藥物稱為“軟藥”。

3. Lead compound（p484）：先導(dǎo)化合物，又稱原型藥，是指通過各種途徑和方法得到的具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。

4. Pharmacophoric conformation （p482）：藥效構(gòu)象，它是當(dāng)藥物分子與受體相互作用時(shí)，藥物與受體互補(bǔ)結(jié)合時(shí)的構(gòu)象，藥效構(gòu)象并不一定是藥物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。

5. 抗代謝學(xué)說：所謂代謝拮抗就是根據(jù)相關(guān)聯(lián)物質(zhì)可能具有相反作用的理論，設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)，有某種程度相似的化合物，使之與基本代謝物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，或干擾基本代謝物被利用，或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子導(dǎo)致“致死合成”，抑制或殺死病原微生物或使腫瘤細(xì)胞死亡。

6. Bioisosters（p488）：生物電子等排體, 具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或分子會(huì)產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或相反的生物活性。分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時(shí)，都可以認(rèn)為是生物電子等排體。

7.?Structurally specific drugs （p478）：?結(jié)構(gòu)特異性藥物，藥物的作用與體內(nèi)特定受體或酶的相互作用有關(guān)。其活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切。藥物結(jié)構(gòu)微小的變化則會(huì)導(dǎo)致生物活性的變化。

8. Structurally nonspecific drugs （p478）：結(jié)構(gòu)非特異性藥物，藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，主要受藥物理化性質(zhì)影響的藥物。

9. 脂水分配系數(shù)P（p476）：P = Co/ Cw??化合物在互不相溶體系中分配平衡后，有機(jī)相的濃度與水相中的濃度的比值。

10. 前藥原理：用化學(xué)方法將有活性的原藥轉(zhuǎn)變成無活性的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促反應(yīng)釋放出原藥而發(fā)揮藥效。（p489）

11. 經(jīng)典的電子等排體（p488）：是指外層電子數(shù)相同的原子或基團(tuán)以及環(huán)等價(jià)體。

生物電子等排體原理：在基本結(jié)構(gòu)的可變部位，以電子等排體相互置換，對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。

12. “me-too”drug: “me-too” 藥物, 特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)，這種旨在避開專利藥物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究。

13. 攣藥（Twin?Drug）：將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。常常應(yīng)用拼合原理進(jìn)行孿藥設(shè)計(jì)，經(jīng)拼合原理設(shè)計(jì)的孿藥，實(shí)際上也是一種前藥。

14. 生物烷化劑(p258)：是指在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或者其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)進(jìn)行親電反應(yīng)共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂的一類藥物。

?

二、通用名，結(jié)構(gòu)，主要藥理作用

2.1 由中文通用名導(dǎo)出結(jié)構(gòu)式，并說明其主要藥理作用（熟記，結(jié)構(gòu)式中不能有任何錯(cuò)誤）

1. 吲哚美辛?????????????????2. 阿司匹林?????????3. 對(duì)乙酰氨基酚

4. 布洛芬???????????????????5. 黃體酮????????????6. 丙酸睪酮

7. 雌二醇??????????????????8. 氫化可的松?????????9. 地塞米松

10. 地西泮?????????????????11. 異戊巴比妥?????????12. 苯巴比妥

13 氯丙嗪??????????????????14. 普萘洛爾??????????15. 普魯卡因

16. 利多卡因???????????????17. 左炔諾孕酮?????????18. 腎上腺素

19. 異丙腎上腺素????????????20. 麻黃堿????????????21. 氟尿嘧啶

22. 青霉素G ???????????????23. 6-APA ????????????24. 己烯雌酚

25. 環(huán)丙沙星????????????????26 諾氟沙星???????????27. 克拉維酸

28. 氨芐青霉素（氨芐西林）??29. 奧沙西泮??????????30. 頭孢氨芐

31. 磺胺嘧啶????????????????32. 硝苯地平??????????33. 替派

34. 羥布宗??????????????????35. 雷尼替丁??????????36. 硝酸甘油

37. 甲苯磺丁脲??????????????38. 甲氧芐啶??????????39. 環(huán)磷酰胺

40. 麻黃堿?

?

2.2 由結(jié)構(gòu)式導(dǎo)出中文通用名（理解，記憶）

1. ?哌替啶????????????????2. 頭孢羥氨芐?????????????3. 替馬西泮

4. 苯妥英鈉???????????????5. 氟哌啶醇???????????????6. 氫氯噻嗪?

7. 二甲雙胍????????????????8. 氨氯地平??????????????9. 氯貝膽堿

10. 西咪替丁????????????????11. ?卡托普利???????????12. 法莫替丁

13. 奧美拉唑????????????????14. 他莫昔芬?????????????15. 氯沙坦

16. 炔雌醇??????????????????17. ?炔諾酮??????????????18. 甲睪酮

19. 米非司酮????????????????20. 左氧氟沙星???????????21. 嗎啡

22. 溴新斯的明??????????????23. 阿托品??????????????24. 美沙酮

25. 納洛酮?????????????????26. 鹽酸可樂定????????????27. 維生素C

28. 洛伐他汀?????????????????29. 沙丁胺醇???????????30. 7-ACA

31. 氯苯那敏????????????????32. 西替利嗪????????????33. 萘普生

34. 氯霉素?????????????????35. 吡羅昔康????????????36. 順鉑

37. 奧沙利鉑???????????????38. 頭孢噻肟鈉??????????39. 睪酮

40. 磺胺甲噁唑?????????????41. 氟康唑??????????????42. 阿苯達(dá)唑

43. 氯喹???????????????????44. 螺內(nèi)酯??????????????45. 巰嘌呤

46. 氮芥???????????????

?

三、填空題

1. 根據(jù)藥物在體內(nèi)的作用方式，把藥物分為（結(jié)構(gòu)特異性藥物）和（結(jié)構(gòu)非特異性藥物）（p478）

2. 光學(xué)異構(gòu)體在活性上的表現(xiàn)可有：（?作用完全相同）、作用相同但強(qiáng)度不同、（作用方式不同）等幾種類型。（p481）

3. Prodrug（p489）：前體藥物，將藥物分子經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后，使其在體外活性較小或無活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶或非酶作用，釋放出原藥物分子發(fā)揮作用，這種結(jié)構(gòu)修飾后的藥物稱作前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。（p489）

4. 與巴比妥類藥物活性相關(guān)的理化性質(zhì)主要是藥物的（酸性解離常數(shù)pKa）和（脂水分配系數(shù)）。

5. 抗抑郁藥按作用機(jī)制可分為（單胺氧化酶抑制劑）、（去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑）和（5-羥色胺重?cái)z取抑制劑）。（p51）

6. 嗎啡3-位酚羥基除具有酸性外，還易被氧化，空氣和光照氧化生成（偽嗎啡）和（N-氧化嗎啡），應(yīng)避光保存。（p62）

7. 可用作戒毒藥的合成鎮(zhèn)痛藥為（美沙酮）。（p68）

8. 普魯卡因在體內(nèi)水解生成（對(duì)氨基苯甲酸）和（二乙氨基乙醇）。

9. 下列藥物（東莨菪堿，阿托品，樟柳堿，山莨菪堿）的中樞作用依次（減弱）（填“增強(qiáng)”或“減弱”）。

10. （洛伐他?。┦堑谝粋€(gè)上式的HMG-CoA還原酶抑制劑，是無活性的（前藥），在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物才有抑酶活性。（p187）

11. 炔諾酮的18位引入（甲基），得到的左旋體口服有效，成為（左炔諾孕酮），是第一個(gè)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的全合成甾體激素。

12. 對(duì)磺胺類藥物作用機(jī)制進(jìn)行研究后，提出了（代謝拮抗）學(xué)說，開辟了尋找新藥的途徑。

13. 當(dāng)磺胺類藥物與甲氧芐啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可同時(shí)抑制（二氫葉酸合成酶）和（二氫葉酸還原酶），形成協(xié)同抗菌作用。P353

14. 臨床上以（磺胺甲噁唑）和（甲氧芐啶）組成復(fù)方新諾明，用于治療呼吸道感染等。P354

15. 奧格門汀是由（阿莫西林）和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸鉀）組成復(fù)方制劑。P317

16. 將（氨芐青霉素）和（舒巴坦）以1:1的形式以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的前藥，稱為舒他新林。P317

17. 將（對(duì)乙酰氨基酚）的酚羥基與（阿司匹林）的羧基成酯的前藥稱為貝諾酯。P239

18. 四環(huán)素在pH2-6條件下，C-4二甲氨基易發(fā)生（可逆的差相異構(gòu)化）反應(yīng)，活性降低。P321

19. 第一個(gè)用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是（克拉維酸）。

20. 氮芥類藥物的結(jié)構(gòu)可以分為兩部分：（烷化劑部分）和（載體部分）。

21. 與奎寧互為非對(duì)映異構(gòu)體的藥物是（奎尼?。谂R床上用于（抗心律失常）。奎寧引起的毒性反應(yīng)稱為（金雞納反應(yīng)）。P380，161

22. 奎寧服用后易引起低血糖，其原因是能促進(jìn)（胰島素）的釋放。P380

23. 將奎寧的仲醇基與（氯甲酸乙酯）反應(yīng)，生成優(yōu)奎寧，也稱無味奎寧。P380

24. 花生四烯酸主要代謝途徑有（環(huán)氧合酶）途徑和（脂氧酶）途徑。

25. 保泰松的體內(nèi)代謝物為（羥布宗），同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且不良反應(yīng)小。

26. 非拉西丁的代謝產(chǎn)物（對(duì)乙酰氨基酚）的毒性及副作用都低，臨床廣泛用于鎮(zhèn)痛和退熱。P240

27. 腎上腺素受體激動(dòng)劑苯環(huán)上引入羥基可（增強(qiáng)）擬腎上腺素作用。3,4-二羥基化合物比含一個(gè)羥基的化合物活性大；但兒茶酚胺結(jié)構(gòu)易被（MAO）和（COMT）催化代謝破壞，一般作用時(shí)間短暫，不宜口服。P109

28. 奧沙西泮是（地西泮）的體內(nèi)活性代謝物。

29. 半合成青霉素是以（6-氨基青霉烷酸）為基本原料與各種?；膫?cè)鏈縮合而成。常用的縮合方法包括（酰氯法）、（酸酐法）、（DCC法）和固相酶法。P306

30. 巴比妥類藥物具有（5,5-二取代基環(huán)酰脲?）結(jié)構(gòu)，因而具有水解性。

31. 奧美拉唑是第一個(gè)上市的（?質(zhì)子泵?）抑制劑。

32. 維生素C分子中含(??2?? )個(gè)手性碳原子?

33. 巴比妥類藥物的鈉鹽在空氣中放置易析出沉淀是由于（吸收空氣中的CO2 ???）。

34. 地西泮體內(nèi)水解代謝有兩個(gè)部位，其中（?4，5 ?）位的水解反應(yīng)為可逆的，不影響生物利用度。

35.?奎尼丁抑制（?鈉?）離子通道而用作抗心律失常藥。

36. 硝苯地平屬于（二氫吡啶）類結(jié)構(gòu)的鈣拮抗劑。

37. 甲氧芐啶是磺胺藥的增效劑是由于（抑制二氫葉酸還原酶使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷）。

38. 在雄甾烷母核中，引入17α乙炔基可使活性向（??孕激素）轉(zhuǎn)化。

39. 維生素C在水溶液中可發(fā)生異構(gòu)化，存在三種形式，其中（烯醇?）形式最穩(wěn)定。

40. 擬腎上腺素藥物中，氨基氮原子上的取代基改變顯著影響α和β受體效應(yīng)，一定范圍內(nèi)，取代基增大，產(chǎn)生的影響是（α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)增強(qiáng)，且對(duì)β2受體選擇性增高 ??）。

41. 氟尿嘧啶屬于（嘧啶）拮抗劑，是治療實(shí)體瘤的首選藥。

42. 睪酮引入（17-甲基? ）得到的甲睪酮，是常用的口服雄激素。

?

四、合成題（理解、推理）

1. 異戊巴比妥?????2. 地西泮????????3.?由青霉素G合成氨芐青霉素鈉??????

4. 腎上腺素???????5. 利多卡因??????6. 硝苯地平??????

7. 奧美拉唑???????8. 吲哚美辛??????9. 環(huán)丙沙星

10. 布洛芬???????11. 氯丙嗪（p43）?12. 苯巴比妥

13. 普萘洛爾

?

五、選擇題（只考A型選擇題，主要考察典型藥物，特別是重點(diǎn)藥物的理化性質(zhì)等，參閱試題庫(kù)，這里略）

?

六、問答題

1. 何謂前藥原理？前藥原理能改善藥物的哪些性質(zhì)？舉例說明（p490）

答：前藥?(pro-drug)原理系指用化學(xué)方法將有活性的原藥轉(zhuǎn)變成無活性衍生物，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促反應(yīng)釋放出原藥而發(fā)揮療效?。

藥物做成前藥后，可以達(dá)到如下目的：（1）改善藥物吸收；（2）增加穩(wěn)定性；（3）增加脂溶性；（4）提高藥物的作用選擇性；（5）延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間；（6）消除不良味覺；（7）配伍增效等。

舉例：普洛加胺（Pargabide）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成γ-氨基丁酰胺，成GABA（γ-氨基丁酸）受體的激動(dòng)劑，對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)有良好的治療效果。由于γ-氨基丁酰胺的極性太大，直接作為藥物使用，因不能透過血腦屏障進(jìn)入中樞，即不能達(dá)到作用部位，起到藥物的作用。為此做成希夫堿前藥，即普洛加胺，使極性減小，可以進(jìn)入血腦屏障。

備注：（1）本教材中典型的前藥實(shí)例：氟奮乃靜p39，波引洛爾p144，洛伐他汀p187，環(huán)磷酰胺p261，舒他新林p317，琥乙紅霉素p328，琥珀氯霉素p334，優(yōu)奎寧p380。注意上述藥物做成前藥的目的不完全相同

（2）本教材中軟藥的實(shí)例：苯磺阿曲庫(kù)銨p103，艾司洛爾p144

?

舉例說明前藥在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。

例1：氨芐西林口服生物利用度低，將羧基成酯得到匹氨西林，體內(nèi)吸水容易進(jìn)行，在血液迅速產(chǎn)生原藥氨芐西林發(fā)揮作用。

例2：將腎上腺素分子中的酚羥基成酯修飾得到地匹福林減少腎上腺素在局部應(yīng)用時(shí)引起的對(duì)心臟的副作用。

例3：將地塞米松分子中21位羥基與磷酸成酯，得到地塞米松磷酸酯鈉鹽，可提高其水溶性，用于靜脈給藥。

例4：甲硝唑分子中羥基與磷酸成酯增加其水溶性。

例5：將支氣管舒張劑特布他林分子中的酚羥基與N,N-二甲基甲酸成酯修飾得到前藥班布特羅避免了首過代謝，提高了藥物的活性及其選擇性。

例6：改善藥物在特定部位的釋放

利用二氫吡啶為載體（N-甲基二氫吡啶甲酸）與含有-NH2的藥物形成酰胺前藥，提高了藥物的脂溶性，使該前藥在體內(nèi)迅速分布于腦內(nèi)及全身，然后被酶促氧化成季銨鹽，除腦以外的其他組織的季銨鹽迅速?gòu)捏w消除，而在腦內(nèi)的季銨鹽酰胺鍵被酶促裂解較慢，達(dá)到在腦內(nèi)持續(xù)釋放母體藥物的目的。

例7 ：掩蓋藥物的不良?xì)馕?/span>

如氯霉素分子中的羥基與棕櫚酸成酯得到氯霉素棕櫚酸酯，無味氯霉素。

例8：前藥修飾

將奮乃靜分子中的羥基修飾成為庚酸酯在體內(nèi)緩慢釋放出母體藥物奮乃靜而達(dá)到延長(zhǎng)作用時(shí)間的目的。

例9：將兩個(gè)藥物拼合制成前藥而發(fā)揮協(xié)同作用

例如將氨芐西林與舒正坦拼合成為前藥舒他西林，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酯酶分解為氨芐西林和舒正坦發(fā)揮藥物配伍作用，增強(qiáng)氨芐西林的抗菌活性。

?

2. 本教材中重要的構(gòu)效關(guān)系

局麻藥???苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥???膽堿受體激動(dòng)劑??組胺H1受體拮抗劑??

喹諾酮類抗菌藥 ?腎上腺素受體激動(dòng)劑?1,4-二氫吡啶鈣離子拮抗劑??

磺胺類抗菌藥?

實(shí)例（1）畫出1,4-二氫吡啶鈣離子拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式，并說明構(gòu)效關(guān)系。

實(shí)例（2）請(qǐng)寫出喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系（至少5條）。?P341

答：

1. N-1位若為脂肪烴基取代時(shí)，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若為脂環(huán)烴取代時(shí)，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烴基，環(huán)烴基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基取代最佳，若為苯取代時(shí)其抗菌活性與乙基相似，但抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性較強(qiáng)。

2. 8位上的取代基可以為H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟為最佳，若為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基時(shí)，其對(duì)活性貢獻(xiàn)的順序?yàn)榧谆?/span>>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位間成環(huán)狀化合物時(shí)，產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，以（S）異構(gòu)體作用最強(qiáng)。

3. 2位上引入取代基后活性減弱或消失.

4. 3位羧基和4位酮基為此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分，將酮基被硫酮基或亞胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基團(tuán)替代時(shí)，活性均消失。

5. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少。

6. 6位對(duì)活性的貢獻(xiàn)順序?yàn)?/span>F>Cl>CN≥NH2≥H，6位氟的引入可使其與DAN回旋酶的結(jié)合力增加2~17倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。

7. 在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大，其次為二甲胺基、甲基及鹵素。

3. 經(jīng)典H1受體拮抗劑有何突出的不良反應(yīng)？第二代H1受體拮抗劑是如何克服這一缺點(diǎn)？舉例說明。

答：經(jīng)典H1受體拮抗劑最突出的毒副反應(yīng)是中樞抑制作用，可引起明顯的鎮(zhèn)靜、嗜睡，是因?yàn)檫@些藥物易通過血腦屏障，并與腦內(nèi)H1受體有高度親和力，由此拮抗腦內(nèi)的內(nèi)源性組胺引起的覺醒反應(yīng)而致中樞抑制。第二代H1受體拮抗劑通過限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)外周H1受體的選擇性來發(fā)展新型非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。如鹽酸西替利嗪就是通過引入極性或易電離基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。

?

4. 簡(jiǎn)述代謝拮抗原理，舉例說明代謝拮抗原理在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。P352

答：所謂代謝拮抗（Metabolic Antagonism）就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競(jìng)爭(zhēng)性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（Lethal Synthesis），從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。例如：尿嘧啶是體內(nèi)正常的嘧啶堿基，其摻入腫瘤組織的速度比其它嘧啶快，利用生物電子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氫原子，得到氟尿嘧啶。

?

5. 為什么環(huán)磷酰胺對(duì)腫瘤細(xì)胞毒性較大，而對(duì)人體正常細(xì)胞毒性較?。縫261

答：因?yàn)槟[瘤細(xì)胞中的環(huán)磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞，環(huán)磷酰胺本身無藥理作用，經(jīng)環(huán)磷酰胺酶作用活化后，才有抗腫瘤活性，在體內(nèi)活化的部位不是肝臟而是腫瘤細(xì)胞，所以針對(duì)性較強(qiáng)，毒性較小。

試從環(huán)磷酰胺在正常組織及腫瘤組織中代謝產(chǎn)物的不同說明為什么其毒性比其他氮芥類藥物小。

環(huán)磷酰胺是利用前藥化原理設(shè)計(jì)出來的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷?；?，降低了氮原子的親核性，因此在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無效。進(jìn)入體內(nèi)后，由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶的不同，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同，在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經(jīng)逆Michael 加成反應(yīng)生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者經(jīng)非酶水解生成去甲氮芥，這三個(gè)代謝產(chǎn)物都是較強(qiáng)的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對(duì)正常組織的影響較小，其毒性比其它氮芥類藥物小。

?

6. 天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。

答：天然青霉素G的缺點(diǎn)為對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的效果好；細(xì)菌易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。

在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對(duì)酶的穩(wěn)定性增加。

在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），擴(kuò)大了抗菌譜，不僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌也有效。

?

7. 試說明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并舉例。

答：耐酸青霉素的側(cè)鏈上大都具有吸電子基團(tuán)，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大體積的基團(tuán)取代，如苯唑西林、甲氧西林等；廣譜青霉素的側(cè)鏈中都具有親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧芐西林等。

?

8. 舉例說明如何對(duì)青霉素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，得到耐酸．耐酶和抗菌譜廣的半合成抗生素，并說明設(shè)計(jì)思路。?（寫出青霉素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)，并舉例說明耐酸、耐酶和廣譜的半合成青霉素的設(shè)計(jì)思路。）

答：第一類是耐酸青霉素，研究中發(fā)現(xiàn)Penicillin?V的6位側(cè)鏈的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸電子基團(tuán)，可降低羰基氧原子的電子云密度，阻止了羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，所以對(duì)酸穩(wěn)定。根據(jù)此原理在6位側(cè)鏈酰胺基α-位引入吸電子基團(tuán)，設(shè)計(jì)合成了耐酸青霉素，如：非奈西林?！?/span>?

第二類是耐酶青霉素。青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌（主要是革蘭陽(yáng)性菌）產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素具較大的空間位阻，可以阻止藥物與酶的活性中心作用，從而保護(hù)了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。根據(jù)這種空間位阻的設(shè)想，合成側(cè)鏈上有較大的取代基的青霉素衍生物，如甲氧西林對(duì)青霉素酶穩(wěn)定。另外在6-位引入甲氧基或甲酰胺基，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的進(jìn)攻形成位阻可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性而得到耐酶抗生素，如苯唑西林鈉。

?

R

藥物

特　性

R

藥物

特　　性

?

青霉素V

耐酸

?

非奈西林

耐酸

?

三苯甲基

青霉素

耐酶

?

甲氧西林

耐酶

?

氨芐西林

廣譜

?

阿莫西林

廣譜

第三類是廣譜青霉素，在青霉素的側(cè)鏈導(dǎo)入α-氨基，得到氨芐西林，由于α-氨基的引入改變了分子的極性，使藥物容易透過細(xì)菌細(xì)胞膜，故擴(kuò)大了抗菌譜，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌都有強(qiáng)效。用羧基和磺酸基代替氨基，如羧芐西林，磺芐西林進(jìn)一步擴(kuò)大了抗菌譜。說明?；?/span>α-位上引入極性親水性基團(tuán)－NH2、－COOH、－SO3H等基團(tuán)，能增強(qiáng)對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力，故可擴(kuò)大抗菌譜。

?

9. 為什么將含苯胺類的非那西丁淘汰而保留了對(duì)乙酰氨基酚？

答：為苯胺類藥物代謝規(guī)律所決定，非那西丁的代謝物具有毒性，不易被排除而產(chǎn)生毒性，對(duì)乙酰氨基酚的代謝物較非那西丁易于排出體外。

?

10. 從現(xiàn)代科學(xué)的角度分析將阿司匹林制成鈣鹽，是否能降低胃腸道的副作用？

答：阿司匹林的作用靶點(diǎn)為環(huán)氧酶，其鈣鹽不改變其作用靶點(diǎn)，只能改變其溶解度，副作用產(chǎn)生的本質(zhì)是抑制胃壁的前列腺素合成。

?

11. 從保泰松的代謝過程的研究中，說明如何從藥物代謝過程發(fā)現(xiàn)新藥？

答：在保泰松代謝過程的許多產(chǎn)物具有抗炎活性和抗痛風(fēng)活性，從藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥是新藥開發(fā)的常見方法。因此依據(jù)藥物的代謝規(guī)律，觀察代謝的生物活性變化，將有苗頭的代謝物進(jìn)行研究，即有可能發(fā)現(xiàn)新藥。

?

12. 為什么氟尿嘧啶是一個(gè)有效的抗腫瘤藥物？

答：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，利用生物電子等排原理，以氟原子取代氫原子合成氟尿嘧啶，因?yàn)榉拥陌霃胶蜌湓影霃?/span>相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，分子水平代替正常代謝物，從而抑制DNA的合成，最后腫瘤死亡。

?

13. 奧格門汀是由哪兩種藥物組成？說明兩者合用起增效作用的原理。

答：奧格門汀是由克拉維酸鉀和阿莫西林所組成的復(fù)方制劑。阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，但會(huì)被細(xì)菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶水解而失活?？死S酸鉀是有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可與多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，可使阿莫西林免受β-內(nèi)酰胺酶的鈍化，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。

?

期末考試題型及分值分布：

一、名詞解釋（本大題共3小題，每小題3分，共9分）

二、寫出下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（通用名稱）及藥理作用（每小題2分，共計(jì)28分）

三、填空題（每空1分，共計(jì)11分）

四、選擇題（每題的備選答案中只有一個(gè)最佳答案，本大題共15小題，每小題1分，共15分）

五、合成題（本大題共2小題，總計(jì)14分）

六、問答題（本大題共4小題，分值依次為3分，5分，6分，9分，共23分）

段考試題參考答案：

一、請(qǐng)寫出下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和主要藥理作用（化學(xué)結(jié)構(gòu)這里略）

1. 普萘洛爾：治療心絞痛，高血壓???2. 雷尼替丁：治療胃潰瘍?????

3. 青霉素G：抗菌藥（抗生素）?????4. 環(huán)丙沙星：抗菌藥??

5. 雌二醇：雌激素補(bǔ)充藥物 ???6. 睪酮：雄性激素藥物???7. Cisplatin：抗腫瘤??????

8.?利多卡因：局麻藥????????9. 腎上腺素：升壓，平喘，抗休克 ??

10. 磺胺嘧啶：抗菌藥????????11. 頭孢氨芐：抗菌藥（抗生素）??

12. 奧美拉唑：治療胃潰瘍?????13. 吲哚美辛：抗炎，鎮(zhèn)痛，解熱 ??

14. 氟尿嘧啶：抗腫瘤???????15. 地西泮：鎮(zhèn)定催眠 ?16. 嗎啡：鎮(zhèn)痛藥物????

17. 左炔諾孕酮：避孕藥主要成分????18. 硝苯地平：治療高血壓，心絞痛 ?

19. 諾氟沙星：抗菌藥 ??????20. 甲氧芐啶：磺胺類抗菌藥的增效劑

二、填空題

參考答案：

1. 普魯卡因??對(duì)氨基苯甲酸鈉?二乙氨基乙醇?對(duì)氨基苯甲酸

2. 3 ??C1，C3，C5 ?內(nèi)消旋?????3. R-????S- ?

4. 抑制環(huán)氧化酶的活性，從而減少前列腺素的合成????5. 前藥原理

6. 拮抗劑?烯丙基????7. 硫???硫化鉛???8. 磺胺甲噁唑???9. 載體?烷基化部分10. 生物電子等排原理?偽生物大分子/偽代謝物

11. 克拉維酸?氧青霉素???12. 雌二醇?C-17α 炔雌醇????

13. 6-APA ?酰氯法?酸酐法?DCC法???14. 鈉???15. HMG-COA還原酶?

16. 孕激素

三、問答題

1. 寫出一個(gè)二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)并簡(jiǎn)要闡明其構(gòu)效關(guān)系。

答：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的典型代表：硝苯地平，其結(jié)構(gòu)如下：（略）。該類藥物的構(gòu)效關(guān)系，p152

?

2. ?為什么巴比妥C5次甲基上的兩個(gè)氫原子必須全被取代才有療效？

答：一般來說，未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。如果巴比妥酸5上引入一個(gè)烴基或芳基時(shí)，對(duì)它的酸性影響不大，如5位上引入兩個(gè)基團(tuán)，生成的5.5位雙取代物，則酸性大大降低，不易解離，藥物分子能透過血屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸幾乎全部解離，均無療效。故只有當(dāng)巴比妥酸5位上兩個(gè)活潑氫都被取代時(shí)，才有作用，單一取代無療效。

?

3. 根據(jù)嗎啡與可待因的結(jié)構(gòu)，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應(yīng)，而可待因不反應(yīng)，以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又可以與三氯化鐵發(fā)生顯色反應(yīng)的原因？

答：從結(jié)構(gòu)可以看出：?jiǎn)岱确肿又写嬖诜恿u基，而可待因分子中的酚羥基已轉(zhuǎn)化為醚鍵。因?yàn)榉涌膳c中性三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色，而醚在同樣條件下卻不反應(yīng)。但醚在濃硫酸存在下，加熱，醚鍵可斷裂重新生成酚羥基，生成的酚羥基可與三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色。

?

4. 試說明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并舉例。

答：耐酸青霉素的側(cè)鏈上大都具有吸電子基團(tuán)，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大體積的基團(tuán)取代，如苯唑西林、甲氧西林等；廣譜青霉素的側(cè)鏈中都具有親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧芐西林等。

?

5. 寫出一個(gè)喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)并闡明其構(gòu)效關(guān)系

答：喹諾酮類藥物的典型代表是環(huán)丙沙星，該類藥物的構(gòu)效關(guān)系，p340

?

6. 簡(jiǎn)述抗代謝（代謝拮抗）原理，舉例說明代謝拮抗原理在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。

答：代謝拮抗就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競(jìng)爭(zhēng)性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。例如：尿嘧啶是體內(nèi)正常的嘧啶堿基，其摻入腫瘤組織的速度比其它嘧啶快，利用生物電子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氫原子，得到氟尿嘧啶。

?

7. 解釋雌二醇不能口服的原因，并針對(duì)這些原因設(shè)計(jì)一個(gè)可以口服的藥物，寫出結(jié)構(gòu)。

答：雌二醇口服后在肝及胃腸道中（受微生物降解）迅速失活，故口服無效。將雌二醇的17α位引入乙炔基，得到乙炔雌二醇（炔雌醇），因17α位引入乙炔基之后，在肝中17β羥基的硫酸酯化代謝受阻，在胃腸道中也可抵御微生物的降解作用，因此，不僅口服有效，且活性增強(qiáng)。乙炔雌二醇的結(jié)構(gòu)：