朱長(zhǎng)真1????朱志東1??李元新1??楊堤2???尹洪芳2

1清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院胃腸外科??清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京102218

2清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院病理科??清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京102218

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慢性假性腸梗阻（Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction,?CIPO）是一類由腸道神經(jīng)、肌肉和間質(zhì)病變引發(fā)的腸蠕動(dòng)功能障礙疾病，具有一般腸梗阻臨床表現(xiàn)，但無(wú)機(jī)械性狹窄和腸壁血運(yùn)改變，病程一般超過(guò)6個(gè)月。自身免疫性腸平滑肌炎（Autoimmune enteric leiomyositis, AEL）是腸壁固有肌層受到大量細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞攻擊，伴或不伴外周血腸平滑肌抗體升高的腸道自身免疫病，是獲得性CIPO極其罕見(jiàn)的病因，多見(jiàn)于兒童[1]。截止2005年為止，文獻(xiàn)共報(bào)道11例，包括5例成人、1例兒童、5例嬰幼兒[1,2-6]，保守治療效果差。自2005年-2023年的18年間，未再有此類患者報(bào)道。2022年，我中心完成1例小腸移植——改良腹腔器官簇移植手術(shù)成功治愈AEL導(dǎo)致CIPO病例。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，該例是目前確診由AEL導(dǎo)致CIPO，世界首位接受小腸移植——改良腹腔器官簇移植手術(shù)且術(shù)后正常生活的患者。報(bào)告如下：

1.臨床資料

1.1?一般資料??患者男性，29歲，足月產(chǎn)，母乳喂養(yǎng)，正常生長(zhǎng)、發(fā)育。23歲時(shí)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)急性腹瀉，好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)頑固性腸梗阻，腸管嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，遷延不愈，逐步加重。促動(dòng)力藥、灌腸無(wú)效。發(fā)病3年后行第1次剖腹探查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)，全小腸擴(kuò)張，最大直徑10cm，未見(jiàn)機(jī)械性梗阻。因腸梗阻持續(xù)不緩解，5年后行第2次剖腹探查，所見(jiàn)同第一次手術(shù)，為緩解腸梗阻癥狀，行末端回腸雙腔造瘺，并獲取回腸、結(jié)腸全層病理。病理提示，回腸、升結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸小塊固有肌層及少許粘膜下層，可見(jiàn)肌間神經(jīng)叢及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，肌間見(jiàn)少許慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。Bcl2（神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中度+）、SMA、Desmin（肌層+）、CD117（+）、Masson（-）；PAS(-)?？紤]小腸壁肌間神經(jīng)節(jié)細(xì)胞欠成熟，可能與腸動(dòng)力不足相關(guān)。病理無(wú)淋巴瘤證據(jù)。全基因組測(cè)序未見(jiàn)突變位點(diǎn)?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）、抗核抗體（antinuclear antibodies, ANA）、抗DNA抗體、抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibodies，ASMA）均陰性。術(shù)后，患者回腸造口量大，水樣。生長(zhǎng)抑素、鹽酸洛哌丁胺膠囊（易蒙停）控制效果差，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受，經(jīng)口進(jìn)食極少水分即可極大增加造口排量，平均6000-8000ml/d，反復(fù)脫水、電解質(zhì)紊亂。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院曾使用甲強(qiáng)龍40mg/日試驗(yàn)性治療1周，效果不佳。發(fā)病6年后，腸功能完全衰竭，極度消瘦（BMI：15.2kg/m2），全腸外營(yíng)養(yǎng)支持。診斷原發(fā)性CIPO，神經(jīng)病變型可能性大。

1.2?治療方案及預(yù)后??發(fā)病第7年，患者接受小腸移植——改良腹腔器官簇移植手術(shù)，術(shù)中見(jiàn)，十二指腸、小腸全長(zhǎng)、均勻性擴(kuò)張，直徑達(dá)7-10cm，腸管棕黃色，腸壁菲薄，無(wú)蠕動(dòng)功能，腸腔內(nèi)大量水樣便。胃、結(jié)腸顏色粉紅，稍有擴(kuò)張。切除器官包括大部分胃、十二指腸（保留第二段）、全小腸、全結(jié)腸切除，移植器官包括胃、十二指腸、胰腺、小腸。病理顯示，小腸、十二指腸粘膜慢性炎，局部糜爛，局灶粘膜肌散亂消失。固有層大量淋巴組織增生，淋巴濾泡形成。固有肌層內(nèi)大量CO3+和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，病變最重處漿膜下間隙及肌層帶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，肌纖維變性、減少，平滑肌胞漿內(nèi)色素顆粒沉著，平滑肌纖維化。肌間、粘膜下神經(jīng)節(jié)及Cajal細(xì)胞未見(jiàn)減少及異常。漿膜層纖維化，伴局部纖維素滲出。結(jié)腸粘膜慢性炎，局部肌層散在及灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，肌炎改變。綜上表現(xiàn)，原發(fā)病被確診為AEL。術(shù)后抗排異治療的同時(shí)，定期監(jiān)測(cè)AEL。隨訪11個(gè)月，患者正常飲食，營(yíng)養(yǎng)狀況良好，已正常生活。AEL無(wú)復(fù)發(fā)跡象。經(jīng)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，該患者是目前確診的AEL導(dǎo)致CIPO，世界首例接受小腸移植——改良腹腔器官簇移植手術(shù)且術(shù)后正常生活的患者。

2.討論

AEL是一種少見(jiàn)的腸道自身免疫性、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，伴有腸道假性梗阻和彌漫性透壁性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，但不伴有神經(jīng)損傷?？衫^發(fā)于急性胃腸炎或慢性活動(dòng)性肝炎。

2.1臨床表現(xiàn)??患者均為足月產(chǎn)，一般于出生后6個(gè)月到2.5年首次發(fā)病，首次發(fā)病前生長(zhǎng)、發(fā)育均正常。臨床經(jīng)過(guò)表現(xiàn)為，無(wú)明顯誘因的急性腹瀉，繼之以頑固性、難以緩解的腸梗阻?；颊吲R床癥狀為腹脹、腹痛，腸管嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，不能經(jīng)口進(jìn)食，對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)嚴(yán)重不耐受。本例患者發(fā)病的臨床經(jīng)過(guò)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。另外，患者可合并自身免疫性肝炎，肝臟出現(xiàn)進(jìn)行性纖維化[1]。

2.2病理表現(xiàn)??病變累及腸壁固有肌[1]：大量CD3+、CD8+淋巴細(xì)胞彌漫性、透壁性浸潤(rùn)腸壁固有肌，以后者更為多見(jiàn)，偶見(jiàn)CD20+?B淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)。部分患者固有肌還約有20%淋巴細(xì)胞表達(dá)穿孔素和顆粒酶B。粘膜及粘膜下層不受累或僅少量炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)，呈慢性炎癥改變。腸壁神經(jīng)細(xì)胞一般不受侵犯，黏膜下和肌間神經(jīng)叢完整。發(fā)病初期，大量細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)于腸壁固有肌。隨著疾病進(jìn)展，受累腸壁平滑肌逐步變性、丟失，代之以嚴(yán)重纖維化、腸壁增厚，甚至腸壁神經(jīng)節(jié)變性?；颊呙看伟l(fā)作，即便治療有效，仍會(huì)有一部分腸壁平滑肌纖維化，造成腸功能逐步下降。一般上述病變只發(fā)生于十二指腸、小腸、結(jié)腸，以十二指腸、小腸為主，食管、胃、直腸及其他富含平滑肌的空腔臟器一般不受侵犯。目前尚不清楚的具體發(fā)病機(jī)制。但可以確定的是，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在AEL發(fā)病過(guò)程中起了至關(guān)重要的作用[7-8]。

2.3診斷??病理是明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。由于病變累及腸壁固有肌層，黏膜及粘膜下層不受累或輕度炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，所以，AEL的確診必須依靠腸壁全層病理而不是粘膜病理。即如果臨床疑診AEL，應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)，切除可疑病變腸管送檢。由于該病的罕見(jiàn)性，臨床醫(yī)師對(duì)該病非常陌生，容易漏診。即便進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，由于獲取的是粘膜病理，因此，患者往往被診斷為普通的腸慢性炎癥。另外，外周血ANCA、ANA、抗DNA抗體、ASMA可呈陽(yáng)性，也可陰性，因此，抗體僅作為確診的參考指標(biāo)。該患者術(shù)后的大病理確診AEL后，我院病理科醫(yī)師再次復(fù)習(xí)術(shù)前的內(nèi)鏡粘膜病理發(fā)現(xiàn)，粘膜層大量淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)，符合上述病理表現(xiàn)。之所以術(shù)前沒(méi)能診斷正確，是因?yàn)锳EL的罕見(jiàn)性。如果臨床醫(yī)師對(duì)該病有一定的了解，術(shù)前的內(nèi)鏡粘膜病理也對(duì)AEL有一定的提示作用。

2.4鑒別診斷??主要與自身免疫性腸病鑒別診斷。雖然兩者名稱相似，但病理及臨床表現(xiàn)差異極大。自身免疫性腸病以頑固性腹瀉、重度營(yíng)養(yǎng)不良為主，無(wú)腸梗阻癥狀。診斷條件為[10]：1）慢性腹瀉達(dá)6周以上，不存在腸梗阻表現(xiàn)；2）吸收不良，出現(xiàn)嚴(yán)重體重下降；3）小腸絨毛部分或全部萎縮、變鈍，深部隱窩淋巴細(xì)胞增多，隱窩內(nèi)凋亡小體形成和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表面上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多不明顯；杯狀細(xì)胞或潘氏細(xì)胞減少或消失。病情較重者，可出現(xiàn)隱窩膿腫。4）除外其他原因?qū)е碌慕q毛萎縮；5）有些患者血清中存在腸上皮細(xì)胞抗體、抗杯狀細(xì)胞抗體等。其中，1）-4）為診斷必備條件，5）為非必需條件。免疫抑制治療有效。見(jiàn)下表：

2.5治療

2.5.1免疫抑制治療??激素首次治療對(duì)幾乎所有患者有效，但只有極少數(shù)患者病情完全緩解[5]。但免疫抑制治療有依賴性：隨著疾病進(jìn)展，同等劑量激素難以奏效，需要加大劑量或加用其他類型免疫抑制藥，如驍悉、環(huán)孢素、他克莫司等[9]；多數(shù)患者隨激素減停出現(xiàn)病情反復(fù)[4]。另外，臨床發(fā)現(xiàn)，即便在激素治療有效的情況下，患者對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受性明顯降低，逐步需要聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)[1]。病理方面，雖然固有肌淋巴細(xì)胞明顯減少，但出現(xiàn)平滑肌壞死、變性、進(jìn)行性纖維化，腸功能損害進(jìn)一步加重。腸壁纖維化的直接后果就是激素治療逐步耐受，直至出現(xiàn)激素抵抗，這解釋了臨床上患者對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受性逐步下降的現(xiàn)象。

免疫抑制治療效果確切。如果在AEL早期確診，盡早使用免疫抑制治療，可防止出現(xiàn)腸功能衰竭。但該病的罕見(jiàn)性及臨床醫(yī)師對(duì)于該病的陌生性，導(dǎo)致AEL確診時(shí)，多數(shù)患者處于腸功能衰竭狀態(tài)，失去最佳治療時(shí)機(jī)。以下是文獻(xiàn)查閱到的，資料相對(duì)全面的AEL病例匯總，文末附2例長(zhǎng)期隨訪的AEL患兒資料：

2.5.2?小腸移植手術(shù)??小腸移植是此類患者最后的治療手段。由于十二指腸、小腸受累較為嚴(yán)重，單獨(dú)小腸移植并不能從根本解決腸功能衰竭，一般行改良腹腔器官簇移植手術(shù)，移植器官包括胃、十二指腸、胰腺、小腸。但移植手術(shù)雖然將病變消化道完全切除，但并沒(méi)有根治原發(fā)病。移植術(shù)后，免疫系統(tǒng)仍會(huì)攻擊移植小腸，出現(xiàn)同樣的病理表現(xiàn)。因此，在小腸移植術(shù)后，在抗排異治療的同時(shí)，還應(yīng)時(shí)刻監(jiān)測(cè)原發(fā)病，警惕原發(fā)病復(fù)發(fā)。經(jīng)過(guò)檢索文獻(xiàn)，該患者是目前確診的AEL所致CIPO，世界首例接受小腸移植——改良腹腔器官簇移植手術(shù)的患者，目前患者術(shù)后1年，移植器官功能良好，正常生活。

3.總結(jié)

????AEL是獲得性慢性假性腸梗阻極其罕見(jiàn)的病因，多見(jiàn)于兒童患者。受累腸道固有肌層高密度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、平滑肌降解并被纖維組織替代是其組織病理學(xué)特點(diǎn)。AEL確診需要擴(kuò)張腸管的全層病理。臨床上如果遇到反復(fù)發(fā)作、遷延不愈且多次手術(shù)證實(shí)無(wú)機(jī)械性梗阻的腸梗阻患者，應(yīng)想到AEL繼發(fā)CIPO的可能。免疫抑制治療雖然能使病情短暫緩解，但并不能改變疾病進(jìn)程，腸功能衰竭不可避免。小腸移植是使病人獲得良好預(yù)后的根本性治療辦法，但術(shù)后要警惕原發(fā)病復(fù)發(fā)。