背景介紹

阿片類藥物使用障礙 (OUD)?是一種慢性疾病，其特征為復發(fā)和緩解期，引起顯著痛苦和損害。盡管存在有害后果，但阿片類藥物成癮個體對獲得和使用阿片類藥物仍有強烈渴求。在美國，300萬人經(jīng)歷過或目前正在與 OUD 作斗爭，而全球該數(shù)字為1600萬。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 已批準3種治療阿片類藥物使用障礙 (OUD) 的藥物：美沙酮、丁丙諾啡和納曲酮。這些藥物靶向μ、κ和δ阿片受體，這些受體與不同的藥理作用相關。阿片類藥物的三個主要靶點是μ (MOR)、κ (KOR)?和δ (DOR) 阿片受體。MOR 與欣快感、藥物使用維持、渴望和復發(fā)相關。KOR 可產(chǎn)生煩躁不安作用和抗獎賞作用，而 DOR 可誘導抗焦慮作用并減輕抑郁癥狀。盡管目前的藥物治療 OUD 有效，但由于神經(jīng)生物學變化和反復阿片類藥物濫用引起的阿片受體耐受，復發(fā)和緩解仍然很常見。開發(fā)新藥的傳統(tǒng)工藝昂貴且耗時，耗時十年，耗資數(shù)十億美元。然而，技術的進步和藥物開發(fā)的創(chuàng)新，如藥物再利用，可以加速這一過程。藥物再利用（研究現(xiàn)有藥物用于除其最初預期目的以外的新治療適應癥）已在幾種情況下獲得成功，并可降低開發(fā)成本和時間線。為了鑒定可再利用的候選藥物，提出了計算和實驗方法，并協(xié)同使用。計算方法具有成本效益，可促進更多可再利用候選藥物的發(fā)現(xiàn)。在各種計算方法中，基于分子動力學 (MD) 模擬的分子對接和其他結(jié)合親和力預測因子在生物化學的眾多應用中證明了成功，包括蛋白質(zhì)-配體對接和藥物發(fā)現(xiàn)。機器學習技術可用于預測化合物與不同阿片受體的結(jié)合效應，鑒定潛在的可再利用藥物。ChEMBL 數(shù)據(jù)庫包含具有實驗確定的結(jié)合標記的抑制劑化合物，作為機器學習預測結(jié)合親和力的基礎。自然語言處理 (NLP)和基于數(shù)學的 3D 表示促進了分子描述符的發(fā)展。這些方法可以提取重要的分子物理和立體化學信息，從而提高機器學習方法對小分子虛擬篩選的描述和預測能力，有利于藥物再利用預測。

DrugBank（5.1.10版）是一個公開的藥劑數(shù)據(jù)庫，收錄了8865種化合物，包括1806種獲批藥物和7059種試驗用或非上市藥物。它提供了方便的訪問關于當前藥物及其機制的全面分子信息，以及與靶標的相互作用，這有利于高效的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。

研究方案與方法

在這項工作中，為了評估重新利用 DrugBank 化合物作為 OUD 藥物的潛力，我們收集了4種主要阿片受體的4組抑制劑數(shù)據(jù)：MOR、KOR、DOR和NOR。利用這些被管理的數(shù)據(jù)，研究構(gòu)建了機器學習 (ML) 模型，這些模型在五重交叉驗證試驗中表現(xiàn)出較強的預測能力。通過這些 ML 模型，我們系統(tǒng)地檢測了這些具有各種結(jié)合閾值的 DrugBank 藥物的結(jié)合親和力。由于藥物治療 OUD 的藥理作用與不同阿片受體的特定功能密切相關，進行了系統(tǒng)的 ML 預測和分析，以確定對特定阿片受體具有選擇性活性的 DrugBank 化合物。

圖1概述了基于機器學習的 DrugBank 數(shù)據(jù)庫虛擬篩選治療阿片類藥物使用障礙的工作流程。研究為阿片受體MOR、KOR、DOR和 NOR 建立了4個機器學習模型。這些模型用于篩選 DrugBank 數(shù)據(jù)庫中的8865種化合物的效力。進一步篩選得到的有前景的化合物的 hERG 副作用和 ADMET 藥代動力學特性。

結(jié)果

3.1 FDA批準的預計對阿片受體有效的藥物

表1展示了 DrugBank 中 FDA 批準的15種化合物，機器學習模型預測這些化合物對所有三種阿片受體均有效。以 BA 閾值-11、-10、-9.54 kcal/mol區(qū)分3組藥物。其中，前4種藥物對結(jié)合能小于-11 kcal/mol 的3種受體均有較高的效力。它們大多數(shù)阿片受體的可靠性評分高達1，表明這些藥物包括在機器學習模型的訓練集中。預測這些藥物對三種受體的高效能表明，它們是經(jīng)過驗證的阿片類藥物，具有已證實的療效。第5～9種藥物對3種受體的結(jié)合親和力小于-10 kcal/mol 但大于-11 kcal/mol。左啡烷是 MOR 的拮抗劑和 KOR 的激動劑。它在阻斷嗎啡等強效藥物的同時產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，用于逆轉(zhuǎn)阿片類鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸抑制。布托啡諾是一種合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥，可作為 MOR 的部分激動劑和拮抗劑，以及 KOR 的部分激動劑。其可有效減少術后顫抖，常用于偏頭痛的治療。

3.2 預測對阿片受體有效的研究藥物?

通過ML 模型，已經(jīng)確定了19種有可能作為三種阿片受體有效抑制劑的研究藥物。盡管其中許多藥物由于其可靠性評分不等于1而不存在于我們的訓練集中，但已報告前7種藥物作為阿片類鎮(zhèn)痛藥或治療 OUD 具有潛在用途。盡管被排除在訓練集之外，我們的模型仍然能夠準確區(qū)分這些有效的抑制劑，突出了我們 ML 模型的預測能力。其他預測可靠性評分較高的藥物也可能作為阿片類藥物。開發(fā)具有治療 OUD 所需療效的藥物是一項復雜的任務，研究藥物可能面臨滿足這些關鍵特征的困難。一個重要問題是阿片類化合物穿過血腦屏障并到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片受體的能力有限，這可能限制了其治療 OUD 的有效性。此外，許多阿片類藥物由于刺激 MOR 而產(chǎn)生欣快作用，這可能妨礙其成為 OUD 的適當鎮(zhèn)痛藥或藥物。因此，對特異性阿片受體的激動劑或拮抗劑作用是誘導 OUD 治療藥物治療獲益的關鍵因素，OUD藥物發(fā)現(xiàn)還需要進一步的研究。
3.3 阿片受體和強效抑制劑之間的分子相互作用?了解藥物如何與其靶標結(jié)合對于理解藥物-靶標相互作用的分子機制至關重要。

為了預測幾種 FDA 批準和研究藥物與阿片受體的結(jié)合，在本研究中使用了分子對接軟件AutoDock Vina。丁丙諾啡是 FDA 批準的用于治療 OUD 的藥物，在預測中顯示對MOR、KOR和 DOR 有效。圖2揭示了丁丙諾啡與 MOR 之間的氫鍵，由丁丙諾啡的氮原子和殘基 Tyr326 上羥基中的氫形成。

3.4 ADMET（吸收、分布、代謝、排泄和毒性）在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中發(fā)揮關鍵作用，因為其包含與化合物藥代動力學研究相關的廣泛屬性

具有滿意治療療效的候選藥物也必須符合適當?shù)?ADMET 標準。準確預測 ADMET 可以降低藥物設計晚期失敗的風險。因此，為了確定有前景的治療 OUD 的候選者，有必要篩查 ADMET 特性。我們使用ADMETlab 2.0求解器對其進行了機器學習預測。

結(jié)論

機器學習在幫助治療 OUD 的藥物發(fā)現(xiàn)工作中顯示出作為一種有價值的工具的潛力。一種方法涉及利用獲批藥物或其他具有再利用潛力的 DrugBank 化合物作為設計新候選化合物的起點，可通過生成網(wǎng)絡模塊進行輔助。此外，基于機器學習的虛擬篩選方法越來越多地用于阿片類藥物的發(fā)現(xiàn)。這些機器學習研究有可能提供有價值的見解，并協(xié)助開發(fā) OUD 的藥物治療。

參考文獻：

Feng H, Jiang J, Wei GW. Machine-learning repurposing of DrugBank compounds for opioid use disorder. Comput Biol Med. 2023 Jun;160:106921. doi: 10.1016/j.compbiomed.2023.106921. Epub 2023 May 2. PMID: 37178605; PMCID: PMC10202846.

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