1.4 關(guān)于小代第一課的思考。

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抗生素還是得再學(xué)一遍，以前的視野還是太局限了。

2024.1.3 考完研了，水平在意料之中吧，一如既往的低，哈哈。

這次打算回來重做一個(gè)學(xué)習(xí)記錄，爭(zhēng)取使勁地想一想老師列的藥在內(nèi)科里的哪兒我見過。

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明天開始學(xué)習(xí)！

我打算重返藥理戰(zhàn)場(chǎng)，先學(xué)抗生素，然后重讀自主神經(jīng)系統(tǒng)和心律失常藥物，懶得復(fù)制粘貼了。后續(xù)更新都會(huì)在網(wǎng)盤里：鏈接: https://pan.baidu.com/s/1b97gNzHhB7X_S-EB1dr6TQ 提取碼: uat9

5.10更新：聽完了抗心律失常藥，整完了大活。結(jié)合內(nèi)科進(jìn)行了較為深入理解，對(duì)TdP有了深刻認(rèn)識(shí)，胺碘酮原來唯獨(dú)在這上面不是萬能的。同時(shí)理解出一句綱領(lǐng)性的心電生理解：心肌細(xì)胞每個(gè)時(shí)期的時(shí)程長(zhǎng)度只跟該時(shí)期的主要離子流有關(guān)，從維拉帕米看過去，2期Ik和Ik1是比Ica-L更主要的離子流。膜通透性的變化有兩個(gè)影響：動(dòng)態(tài)影響和靜態(tài)影響——?jiǎng)討B(tài)影響指的是對(duì)細(xì)胞去極化或復(fù)極化過程的速率影響；靜態(tài)影響指的是對(duì)細(xì)胞靜息電位和最大復(fù)極化電位大小的影響。例子就不舉了，可以自己悟一下。今天理解出這兩句我樂了半天，我很高興。

5.4更新：聽完了ccb，對(duì)二氫吡啶和非二氫吡啶的作用靶點(diǎn)一個(gè)膜外一個(gè)膜內(nèi)有了認(rèn)識(shí)，重新溫習(xí)了鈣通道拮抗劑。

4.12更新：聽完了抗腫瘤藥，對(duì)CCSA和CCNSA在白血病里的使用有了基本理解。確實(shí)講究。

4.4更新：聽完了人工合成抗菌藥，原來磺胺以前也是廣譜抗生素！不止可以預(yù)防瘧疾...另外新增了一個(gè)對(duì)洋地黃的深入理解，還有一個(gè)對(duì)腺苷作用受體不同的細(xì)節(jié)把握。

4.2更新：聽完了喹諾酮藥物。最亮眼的莫過于呼吸喹諾酮的提出，原來主要是因?yàn)樵黾恿藢?duì)G+菌的抗菌力才搞出這么一個(gè)東西！確實(shí)也讓人想起二戰(zhàn)時(shí)人們以為青霉素解決了感染問題——60%的門診感染病患者的病原菌都是葡萄球菌和鏈球菌，G+菌重要性不言而喻，以至于在內(nèi)科書里喹諾酮并不是一線用藥，這應(yīng)該是為了保留抗菌活性，現(xiàn)在還是優(yōu)先使用青霉素或頭孢...的確很艱難啊。

4.1更新：完成了氨基苷后半部分，同時(shí)聽完了四環(huán)素和氯霉素，想不到它們?cè)谝郧熬尤皇亲鳛閺V譜抗生素常規(guī)使用的！現(xiàn)在卻變成只有罕見病和重癥才使用它們...有點(diǎn)滄海桑田。大人，時(shí)代變啦！現(xiàn)在是頭孢三代的時(shí)代，哈哈！

3.29更新：氨基苷第一課學(xué)習(xí)，同時(shí)翻了整本微生物書為病原體寫出一個(gè)更符合藥理書的分類：厭氧/需氧，微生物書上的兼性厭氧，微需氧這些概念可操作性太低，全部一棍子打成需氧去先學(xué)藥理吧，雖然從專業(yè)上說，微生物書這么分也有臨床上細(xì)節(jié)的采樣區(qū)別（比如采奈瑟菌的特制培養(yǎng)基，還有支原體衣原體甚至需要活體培養(yǎng)，無法培養(yǎng)基分離。）但那太專業(yè)了，我目前還不配。先這么讀過去再說...

青霉素小學(xué)習(xí)：

5肽交聯(lián)橋不是關(guān)鍵，轉(zhuǎn)肽酶才是麻煩！不然怎么解釋青霉素G這個(gè)最規(guī)矩的老東西都能亂殺奈瑟菌呢？更不要說碳青霉烯了！β內(nèi)酰胺酶的抗菌譜改變看起來更像是對(duì)不同細(xì)菌的PBPs的選擇差異。

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深刻體會(huì)了蛋白質(zhì)的重要性，革蘭陰性菌只有2層肽聚糖都能被青霉素干碎！外膜這個(gè)東西真不靠譜，別看它挺厚的。胞內(nèi)高滲真是個(gè)神奇的東西！

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丙磺舒可以增加青霉素的血藥濃度，原來是拿這東西抑制近曲小管重吸收尿酸的...想不到還能拿他阻止青霉素的排出！甚至頭孢菌素也可以，都是一樣的代謝途徑。

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廉頗落荒白灰灘！小口訣也是必要的！記憶抗菌譜唄。

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只殺繁殖期正在合成細(xì)胞壁的細(xì)菌！靜止期已經(jīng)合成好的大哥就殺不到了……

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耐藥和過敏決定首不首選！給藥后10分鐘是過敏休克的高發(fā)時(shí)間段！所以皮試要留觀半個(gè)小時(shí)。

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——————青霉素小記。我第一次學(xué)習(xí)微生物結(jié)構(gòu)竟然是從抗菌素開始入門的！

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絕大多數(shù)抗生素是不允許局部用藥的，即使是皮膚表面的小小化膿性傷口。因?yàn)榕抡T導(dǎo)耐藥發(fā)生，非常容易誘發(fā)的，殺不死所有細(xì)菌就一定會(huì)選出耐藥菌！像青霉素G等藥物很容易誘發(fā)過敏反應(yīng)。

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其他β內(nèi)酰胺就是跟青霉素比較抗菌譜和抗菌活性。這么學(xué)習(xí)。

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半合成青霉素分類可以排除：氨芐西林和阿莫西林是廣譜，再出去青霉素V耐酸和羧芐西林，哌拉西林抗銅綠，其他西林都是耐酶。

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耐酶青霉素為了保護(hù)內(nèi)酰胺環(huán)，都把分子量搞的特別大，加苯環(huán)，加唑環(huán)?？咕V和G一樣，抗菌活性偏弱。曾經(jīng)解決了耐G金葡菌（20世紀(jì)70年代就被淘汰了），但搞出了個(gè)大爹MRSA，這小子偷偷改善了PBP的結(jié)構(gòu)（PBP2a），導(dǎo)致對(duì)所以β內(nèi)酰胺類抗生素都無效！甚至可以說對(duì)所有抗菌藥都耐藥！偷偷從肺炎鏈球菌的耐藥機(jī)制拜師學(xué)習(xí)，不再制造軟弱的青霉素酶了。

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廣譜青霉素加強(qiáng)了對(duì)G-桿菌的作用，保留了對(duì)G+和對(duì)厭氧菌的殺傷能力。你最愛的阿莫西林治療幽門螺桿菌。主要針對(duì)的是消化泌尿生殖系統(tǒng)感染嘛！還有一個(gè)小細(xì)節(jié)是大劑量氨芐西林治療傷寒。

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抗銅綠顧名思義就是抗銅綠為主，哌拉西林！記得與慶大霉素和妥布霉素聯(lián)用。（I+II，繁殖期殺菌加靜止期殺菌，序貫用藥就是聯(lián)合用藥，不要放在一個(gè)容器里。）

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頭孢菌素

青霉素G加一代頭孢已經(jīng)非常強(qiáng)勁了，針對(duì)G+球菌。所以后續(xù)頭孢的開發(fā)都是保留原來的活性有一些就可以了，增加其他抗菌譜就好。鑒于對(duì)G-桿菌沒啥辦法，我們就想辦法在改善這個(gè)。（理解小歷史是重要的。G-桿菌的治療史：上世紀(jì)40-50年代是抗生素開發(fā)的黃金期，最早我們用氯霉素這個(gè)去治，但是再生障礙性貧血這種不良反應(yīng)太嚴(yán)重了，不靠譜，然后就是氨基苷，鏈霉素和慶大霉素干碎了大部分需氧G-，但耳毒，腎毒，過敏休克，神經(jīng)肌肉阻滯嚴(yán)重限制了它的使用，這個(gè)時(shí)候就是70年代-80年代了，這個(gè)時(shí)候就在轉(zhuǎn)而開發(fā)頭孢菌素，三代頭孢正式登場(chǎng)，治住了G-，而氟喹諾酮類也閃亮登場(chǎng)。）

厭氧菌的代謝能力底下，很多抗生素需要主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)才能入胞發(fā)揮作用，所以厭氧菌對(duì)很多抗生素天然耐藥。更別說銅綠了，這小子還會(huì)主動(dòng)外排藥物，發(fā)達(dá)的外膜！

一代頭孢（頭孢唑林是先鋒霉素V（注射），頭孢氨芐IV(口服)，頭孢噻吩I（少用）），

二代和一代沒什么差別，腎毒性稍弱。

三代（曲松，他定，哌酮，噻肟），精髓在提高了G-桿菌和銅綠殺菌效果，而且它組織穿透能力強(qiáng)，在體內(nèi)分布廣，可以亂穿血腦屏障，用于對(duì)重癥耐藥（青霉素G）G+球菌感染的治療，以及亂殺銅綠，還有混合感染，以G-為主，又有G+球菌和厭氧菌。

頭孢先記一三代，因?yàn)樗幟?，好記，而且用的多?/p>

不良反應(yīng)是一二代腎毒，二重感染（長(zhǎng)期使用廣譜抗生素導(dǎo)致的白色念珠菌和難辨梭菌感染），過敏，還有頭孢加酒說走就走。

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碳青霉烯是個(gè)牛逼的東西，能治銅綠在內(nèi)的大部分G+球和G-桿，為了保留它的抗菌活性，僅用于嚴(yán)重感染和混合感染。亞胺培南（只有亞胺培南，不包括其他碳青霉烯藥物）和西司他?。ㄌ┠埽┻B用很不錯(cuò)，能降低腎內(nèi)降解提高血藥濃度，所以亞胺培南一定不是單獨(dú)用的，必須加西司他汀。

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離經(jīng)叛道單環(huán)類，氨曲南這小子把G+菌的抗菌效果全丟了，只有G-菌和銅綠抗性。臨床用途更是嚴(yán)重感染和混合感染，為了保留抗菌效果。

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β內(nèi)酰胺酶抑制劑，克拉維酸，舒巴坦，沒有抗菌活性，必須聯(lián)合青霉素用，各自有各自的抗酶譜。

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小擴(kuò)展：氧頭孢專治流腦，給你你也用不了，這是帶主任才能開的特殊抗生素，和碳青霉烯和單環(huán)類都一樣。包括頭霉素這種東西，也是限制級(jí)使用。就這些名字很怪很罕見的抗生素都是一般不會(huì)使用的！估計(jì)是為了保留他們特殊的抗菌能力。所以這可能也是郭老師只講了青霉素大類和頭孢大類，再加了個(gè)碳青霉烯（實(shí)際上也是主任才能開）的原因吧。

哈哈，利用吃飯的小時(shí)間學(xué)點(diǎn)小抗生素，這次一聽和大三時(shí)的感覺又不一樣了，思路清晰了不少，至少知道抗生素分類和分級(jí)別使用的重要性了。再說句當(dāng)時(shí)學(xué)習(xí)藥理我覺得很有意思的話，我們的藥理老師說的：“老病要用老藥打敗！”，魔法專用魔法打敗！青霉素G專治肺炎鏈球菌，淋球菌，螺旋體，放線菌這種老東西，經(jīng)典就是經(jīng)典。

大環(huán)內(nèi)酯：

先看看幾個(gè)常用的：14環(huán)紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素；15阿奇霉素；16螺旋霉素，羅他霉素

任何抗生素闡釋抗菌作用從三方面開始，抗菌譜，機(jī)制，細(xì)菌耐藥性。

紅霉素抗菌譜與青霉素G相似而略廣（小歷史決定的，上世紀(jì)60年代人們發(fā)現(xiàn)青霉素G這個(gè)老東西逐漸被細(xì)菌耐藥了，而且過敏性休克這種不良反應(yīng)多，所以那個(gè)時(shí)候搞出了紅霉素，自然抗菌譜要嚴(yán)格與青霉素G對(duì)照，就是想搞一個(gè)替代。），在原本對(duì)G+球桿菌和G-球菌強(qiáng)大的抗菌作用基礎(chǔ)上，添加了對(duì)某些G-桿菌強(qiáng)大的抗菌能力，比如軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、百日咳桿菌，其他的G-桿菌無效。還添加了對(duì)厭氧菌的殺傷力！對(duì)支原體衣原體弓形蟲的作用也很好！甚至對(duì)MRSA和耐酶金葡菌也有一定抗菌作用！

是抑菌劑，大劑量可以殺菌。

作用機(jī)制是細(xì)菌核糖體的50s大亞基，不可逆結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，阻斷蛋白質(zhì)合成。（細(xì)菌的50s大亞基是主要合成肽鏈的地方）（其他作用在這個(gè)位點(diǎn)上的還有氯霉素和克林霉素）

耐藥機(jī)制，核糖體保護(hù)（某一位點(diǎn)的腺嘌呤殘基被甲基化保護(hù)），產(chǎn)生滅活酶，外排，攝入減少（外排和攝入這一點(diǎn)不特異，外來物質(zhì)細(xì)菌都這么干）

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總結(jié)：紅霉素背3菌，軍團(tuán)菌，百日咳桿菌，空腸彎曲菌。還有妙妙口訣：衣支紅軍膿柏糖！

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臨床操作：

對(duì)略廣部分我們才做首選用藥：軍團(tuán)菌，百日咳桿菌，彎曲桿菌。衣原體支原體弓形蟲。新生兒眼炎預(yù)防感染用紅霉素，*******會(huì)污染新生兒眼部。白喉帶菌者也是，有菌無明顯癥狀。還有克拉霉素治幽門螺桿菌，這個(gè)有特異性，只能克拉霉素。

二線：青霉素耐藥，青霉素過敏；輕、中度耐藥金葡菌感染。

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小細(xì)節(jié)，堿性環(huán)節(jié)紅霉素抗菌能力增強(qiáng)。所以紅霉素一定是腸溶片，不然被胃酸破壞了。

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不良反應(yīng)

主要是胃腸道和血管刺激，胃腸道僅僅是天然紅霉素才有的，后面半合成紅霉素都沒有這個(gè)不良作用了。肝損害（很少），變態(tài)反應(yīng)（過敏性藥疹，更少）；大劑量耳鳴和心臟毒性（真的非常少）。需要重視的是二重感染。

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阿奇霉素：增加了對(duì)軍團(tuán)菌，支原體衣原體，流感桿菌的殺傷力。

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克拉霉素：大環(huán)內(nèi)酯里抗菌最牛逼的抗生素，增加了亂殺幽門螺桿菌的能力，還有不典型分枝桿菌感染。

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泰利霉素：這哥們是新的酮基大環(huán)內(nèi)酯類，抗菌譜跟紅霉素一樣，主要用在呼吸道感染。

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藥物代謝動(dòng)力小記憶：“紅腸”嘛！哈爾濱紅腸，哈哈！

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克林霉素，林可霉素：

藥物代謝跟紅霉素一樣，特殊的是在骨髓里分布較高。

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抗菌譜：需氧G+，作用較強(qiáng)（鏈球菌，葡球菌）；厭氧G-/G+強(qiáng)效（G+有產(chǎn)氣莢膜桿菌桿菌，破傷風(fēng)梭菌；G-脆弱類桿菌），對(duì)G-和支原體無效！

作用機(jī)制跟紅霉素類似，都是50s大亞基。所以不要合用紅霉素，林可霉素和氯霉素，因?yàn)樽饔冒悬c(diǎn)相似，彼此競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

耐藥性跟大環(huán)內(nèi)酯一樣。

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臨床應(yīng)用：金葡菌所致的骨髓炎首選！最亮眼的表現(xiàn)！另一個(gè)就是和甲硝唑聯(lián)合干碎嚴(yán)重厭氧菌感染。

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多肽類抗生素代表：van古霉素/去甲van，替考拉寧，利奈唑胺（人工合成），多粘菌素、桿菌肽由于腎毒性已被淘汰。

Van古霉素，專殺G+（包括MRSA,MRSE）和厭氧菌，作用在細(xì)胞壁合成階段中期（細(xì)菌把胞壁蛋白運(yùn)出細(xì)胞膜之前），繁殖期殺菌，速度比青霉素殺的慢。

臨床應(yīng)用僅在MRSA、MRSE、腸球菌等嚴(yán)重G+菌感染。還有難辨梭菌偽膜性腸炎（口服）的治療。之所以臨床受限是因?yàn)椴涣挤磻?yīng)很常見，而且嚴(yán)重：耳毒腎毒，變異反應(yīng)（休克，藥疹，紅人綜合征：打的太快了，組胺釋放過多。）

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紅霉素，林可霉素，多肽類總之還是針對(duì)G+菌，所以放到一章。就我的學(xué)習(xí)體驗(yàn)，紅霉素似乎是個(gè)比較邊緣的藥物，考得多的就是軍團(tuán)菌，還有衣原體支原體。克拉霉素那個(gè)治幽門螺桿菌還有紅霉素本尊治療空腸彎曲菌我是真沒啥印象。這一章似乎更多是需要記憶的，青霉素那節(jié)我還有很多對(duì)G+菌被治的死死的體會(huì)，之前仔細(xì)翻書還看到了肺炎鏈球菌青霉素G療效差換頭孢是從二代三代選起的，這背后隱藏的原因我不禁開始思考頭孢一代的淘汰是否是因?yàn)榫薮蟮哪I毒性和耐藥性。但紅霉素學(xué)起來就沒這個(gè)勁，也許是學(xué)的太少了。哈哈。