無論是局部真正的熱戰(zhàn)，還是看不見硝煙的核心生物技術(shù)封鎖下的股市相關(guān)板塊的影響，無不訴說著墨菲定律的強大，你認為會發(fā)生的壞結(jié)果都在發(fā)生著。隨著全球產(chǎn)業(yè)鏈逐步細化，藥品制造業(yè)中包括治療高血壓、糖尿病的藥物和抗生素等，在過去數(shù)十年間從美國、歐洲和日本轉(zhuǎn)移到了中國。特別是在此次疫情襲擊以來，各國初期應(yīng)對時明顯超出自身能力，引起了不少國家對于自身醫(yī)療體系正常運轉(zhuǎn)能力的擔憂。且隨著創(chuàng)新藥研發(fā)賽道的寒冬期，眾多企業(yè)轉(zhuǎn)型代加工廠，進一步攫取藥明生物等企業(yè)的利潤。內(nèi)外交困之下，出海搶生意是必然不得不做的事情，但這條路，面臨著柯達、三星等你不曾預(yù)料到的企業(yè)的狙擊。

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快 訊

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2023年12月4日早晨，藥明生物發(fā)布公告，開盤后跌了24%，直接停牌。今天又跌了近10個點，導(dǎo)致整個CXO板塊下跌，且創(chuàng)新藥板塊也跌跌不休。

消息方面，藥明生物在12月4日發(fā)布的業(yè)務(wù)更新PPT，由于CMO項目短期面臨收入延期問題，新冠業(yè)務(wù)收入快速降低等因素影響，公司2023年整體收入或不及此前預(yù)期，收入增速放緩也將導(dǎo)致公司利潤下降。

太多具體的細節(jié)我肯定是不知道的，但比較明確的一點是在全球經(jīng)濟下行的背景之下，必然有更多的國家和企業(yè)參與到全球生意競爭之中。三星生物及印度強悍的醫(yī)藥行業(yè)的競爭，咄咄逼人。這是不可避免的事情。對于藥明系企業(yè)，我沒啥想說的。畢竟做藥出身，自然知道在特定時代通過本土的工程師紅利，通過低價競爭全球市場，無往不利。而這終歸會被校正。畢竟吃苦可不是一件好事，覺醒的人越來越多。成本上升，加上其他各種不可名狀的事情，我們就不再引申。只能說一句：寒冬剛剛開始。其實，時間倒回到2020年，突然爆發(fā)的疫情，讓美國看到自身醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)急預(yù)防能力建設(shè)的不足，特別是在中美脫鉤大背景下，美國對中國活性原料藥和仿制藥的依賴，讓川普開始注重與美國本土藥企的博弈，柯達轉(zhuǎn)型做仿制藥、聯(lián)邦醫(yī)保計劃（Medicare）?根據(jù)藥品全球低價重新談判等事件，都是明顯的例子。同時，鑒于我國在生物創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，特別是免疫腫瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)投資熱潮，美國對于中國醫(yī)藥行業(yè)的警惕性一定會進一步提高。真正的挑戰(zhàn)來了。

——ITIF報告——

在醫(yī)藥行業(yè)的中美爭端，引起普羅大眾關(guān)注的時間線，最早可以追溯到2018年美國對中國產(chǎn)芬太尼的管控，繼而逐漸延伸到最前沿的生物制藥領(lǐng)域。???? 2019年8月12日，美國知名智庫信息技術(shù)與創(chuàng)新基金會（ITIF）發(fā)布《中國生物制藥戰(zhàn)略：對美國產(chǎn)業(yè)競爭力的挑戰(zhàn)或補充》報告（以下簡稱“ITIF報告”），指出過去一年多的中美貿(mào)易關(guān)系中，美國焦點放在了半導(dǎo)體和電信業(yè)，對生物制藥業(yè)關(guān)注較少，而“中國對美國在生物制藥業(yè)的威脅相對其他行業(yè)的威脅較小”這一觀點是錯誤的。這意味著，雙方的爭執(zhí)將嚴重阻礙我國生物創(chuàng)新領(lǐng)域的發(fā)展。

——2019年中國醫(yī)藥企業(yè)對外貿(mào)易摩擦情況——?

2019年，醫(yī)藥行業(yè)共遭遇貿(mào)易摩擦6起，摩擦類型涵蓋反傾銷、反補貼、保障措施及美337調(diào)查等，涉及我西藥類、醫(yī)療器械類和健康營養(yǎng)類產(chǎn)品。 從貿(mào)易的角度看，醫(yī)藥產(chǎn)品受中美貿(mào)易摩擦的影響并不明顯。藥品未被列入美國對進口商品征稅清單，因此對美出口幾乎不受影響。 盡管如此，中美貿(mào)易摩擦對我在美國醫(yī)藥領(lǐng)域的投資和技術(shù)合作造成的潛在不利影響仍需要密切關(guān)注。

——2019年中國原料藥產(chǎn)品出口情況——

圖.2018年和2019年我國原料藥出口市場占比

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數(shù)據(jù)來源：中國醫(yī)保商會統(tǒng)計

2019年，我國原料藥出口量邁入千萬噸級門檻，達到1011.85萬噸，同比增長8.83%，出口均價同比上漲3%，表現(xiàn)為量價齊升的良好態(tài)勢?！?2019年，我國原料藥共出口到189個國家和地區(qū)。主要出口集中于亞洲、歐洲、北美洲三大市場，合計占據(jù)我國原料藥出口總額的89%。 受中美貿(mào)易摩擦影響，2019年我對北美洲出口原料藥78.79萬噸，貨值45.18億美元，同比減少0.37%，數(shù)量和金額分別占據(jù)我原料藥出口的7.79%和13.41%，占比相比上一年分別減少了約1.5個百分點。其中，作為我國原料藥第二大出口目的國的美國，全年輸入我國原料藥42.15億美元，同比減少1.23%，是我原料藥出口國前十強中唯一出現(xiàn)負增長的國家。我對其出口原料藥66.54萬噸，同比減少10.99%，出口均價則同比上漲了10.96%。這表明美國對我大部分輸美商品加征關(guān)稅后，雖然美方意識到中國原料藥在美市場的可替代性較差，因而加稅清單中包含的原料藥品種極少，但貿(mào)易摩擦仍不可避免對中美原料藥貿(mào)易產(chǎn)生了負面影響。

——國內(nèi)Biotech領(lǐng)域創(chuàng)新加快——

面對嚴峻的形勢，國內(nèi)也加快了淘汰仿制藥落后產(chǎn)能的速度。?“一致性評價”、“帶量采購“、“DRG”、”醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整“等政策的先后落地，讓醫(yī)藥企業(yè)和從業(yè)者感受到了刺骨的嚴寒。 曾經(jīng)仿制藥打遍天下的時代一去不復(fù)返，創(chuàng)新藥物研發(fā)，已經(jīng)開始進入到腫瘤作用機制靶點皆可成藥的時代。PD-1、PD-L1、TIGIT、CTLA-4等單靶點，每一個靶點賽道上都是創(chuàng)業(yè)者眾，特別是大家較為熟悉的PD-1賽道，是時下Biotech領(lǐng)域最為令人矚目的領(lǐng)域，某些企業(yè)將觸角伸到比PD-1、PD-L1等單靶點更為專業(yè)的雙靶點賽道，如PD-1/CTLA-４、PD-1/VEGF。而研究生期間接觸過，國外的ADC（生物導(dǎo)彈）技術(shù)，也開始近年在中國大放異彩，對于藥品研發(fā)來說，這幾年，是做藥的黃金時代。但對于藥企營銷人員來說，這是至暗時刻。特別是之前做慣了簡單的仿制藥的從業(yè)人員，面對專業(yè)度較高的Biotech領(lǐng)域，既往的銷售方式很難適應(yīng)特藥中的特藥的推廣，在此過程，主動和被動，會加速從業(yè)者的替換淘汰速度。

——2019年本土創(chuàng)新藥出海加速——

對于創(chuàng)新藥的扶持力度，我國近年來是逐步加大的。同時，不少始于國內(nèi)的原創(chuàng)藥物，也獲得了海外的認可，特別是隨著中國加入ICH，在系列加速審評審批改革推動下，2019年，本土創(chuàng)新藥出海速度明顯加快。 2019年11月15日，美國FDA宣布：中國企業(yè)百濟神州自主研發(fā)的抗癌新藥“澤布替尼”，以“突破性療法”的身份，“優(yōu)先審評”獲準上市，用于治療經(jīng)治的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，這是中國本土研發(fā)的抗癌療法首次獲得FDA批準。 此外，目前還有多個國產(chǎn)創(chuàng)新藥處于全球臨床III期狀態(tài)。預(yù)計2020年LCAR-B38M、普那布林、恩沙替尼和貝格司亭等產(chǎn)品均有望在美國提交上市申請或完成臨床試驗，中國創(chuàng)新藥企業(yè)的國際化進程也有望得到持續(xù)推進。 ? 表.處于全球臨床三期的國產(chǎn)創(chuàng)新藥

數(shù)據(jù)來源：：clinicaltrials，長江證券研究所

——2019 年，人才、技術(shù)封鎖加劇——

隨著中國Biotech領(lǐng)域創(chuàng)新速度的加快，對于該領(lǐng)域?qū)W術(shù)專家的交流合作等項目，審查限制的力度將加大，特別是注重對相關(guān)技術(shù)的封鎖。 ?2019年4月，美國MD安德森癌癥中心開除了3名華人科學(xué)家，其理由是NIH指責3人可能“嚴重”違反了保密原則，向中國政府透露了重要研究成果和數(shù)據(jù)。5月，美國埃默里大學(xué)辭退了人類遺傳學(xué)家、華裔教授李曉江夫婦，其理由是李曉江夫婦沒有充分披露來自中國的研究經(jīng)費以及他們在中國研究機構(gòu)和大學(xué)的工作內(nèi)容。此外，還有很多華人學(xué)者在往返中美期間，在機場遭到無端的審查，或在學(xué)校的調(diào)查壓力下黯然辭職。

——2020年，加速美本土仿制藥建設(shè)——

我們談了很多困境和機會，其實都無法避讓的一個關(guān)鍵問題，那就是醫(yī)保支付體系。即使醫(yī)保體系建設(shè)較為發(fā)達的美國，也面臨即將被患者負擔拖垮的窘境。美國醫(yī)療體系改革之路任重道遠，川普從上任伊始，就全盤否定奧巴馬曾力推的各項醫(yī)療改革，但幾年來，藥廠廠商對于藥價降低的呼吁，一直都反應(yīng)了了。這一次，川普出了重拳，且有些政策跟我國現(xiàn)在正在搞得政策有些許相似之處。作為醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，也期望通過梳理近期的相關(guān)新聞，明確下未來可能出現(xiàn)的發(fā)展趨勢。

讀者不要對我上面大篇幅的有關(guān)仿制藥的負面看法產(chǎn)生誤會，其實仿制藥生產(chǎn)供應(yīng)中蘊含著巨大的商機。在美國，特別是經(jīng)過此次新冠疫情的影響，發(fā)現(xiàn)自己在藥品生產(chǎn)供應(yīng)領(lǐng)域，對于突發(fā)事件的應(yīng)對，還有待提高。

所以，?7月29日消息，美國總統(tǒng)特朗普特朗普在白宮新聞發(fā)布會上表示，美國政府與柯達公司簽署了建立柯達制藥公司藥物生產(chǎn)的價值7.65億美元的合同，該廠將生產(chǎn)近四分之一的仿制藥成分。

他解釋稱，在所達成協(xié)議框架內(nèi)，該公司獲得了7.65億美元的國家貸款，以創(chuàng)建柯達制藥公司，該公司隨后將生產(chǎn)制造仿制藥所需的近25％的活性成分。據(jù)特朗普透露，生產(chǎn)將在紐約州完成。

受此消息影響，周三柯達股價一路飆升，盤中觸發(fā)20次熔斷，收于33.32美元，漲幅達到318.14%?？逻_股價三天狂飆近1600%！對于柯達，相信大家肯定不陌生，膠片影印行業(yè)曾經(jīng)的巨頭，已經(jīng)申請破產(chǎn)沒落，此次因為新冠疫情的影響，川普選擇在競爭對手民主黨執(zhí)掌，多次公開指責川普抗疫不利的紐約州，并提供貸款，未來的銷路也包了，在已確診3萬多的疫情最嚴重的紐約州，這番操作，無疑會增加自己在選舉中的聲望。而詰難的紐約州州長等議員們，將怎樣做出反擊？拭目以待。

我們再看下之前川普的舉動，7月24日（周五），美國總統(tǒng)川普在一天之內(nèi)簽署了四項旨在降低美國藥品價格的行政令。

這四項行政令的具體內(nèi)容是：

一，大幅調(diào)降胰島素和腎上腺素的價格；

二，允許各州、藥房和批發(fā)商安全、合法地從加拿大等國家進口處方藥；

三，將中間商從制藥公司得到的回扣返還給患者；

四，根據(jù)其他發(fā)達國家相同處方藥的最低價格，來制定聯(lián)邦醫(yī)保計劃（Medicare）向醫(yī)療機構(gòu)支付的處方藥價格。

對于美國藥廠來說，最大的殺器是第四條，有意思的是，川普保留了第四條執(zhí)行的時間，取決于各廠商是否會愿意降價，這一點，與我們國內(nèi)正在進行的降價進醫(yī)保談判有頗多相似之處。

——2021年，審慎批準創(chuàng)新藥，節(jié)約醫(yī)療資源——

針對于當下大火的腫瘤免疫治療，利用FDA特設(shè)的快速審批，突破性療法等渠道，獲批快速上市，但隨著靶向藥物，靶向藥物聯(lián)合化療等對照組試驗結(jié)果數(shù)據(jù)的優(yōu)化，原本預(yù)設(shè)的III期試驗數(shù)據(jù)，并不能取得顯著性差異，這就面前已獲批適應(yīng)癥究竟繼續(xù)放行還是撤回的尷尬處境。而現(xiàn)在PD-1/L1聯(lián)合靶向/放療/化療/免疫單藥等用藥方式的拓展，也不能短期內(nèi)彌補免疫單藥響應(yīng)人群低，耐藥率高等缺陷。特別是現(xiàn)在免疫單藥已經(jīng)前移到早期癌癥的新輔助化療、輔助化療等階段，免疫治療的長尾效應(yīng)，究竟會對患者后期的治療產(chǎn)生怎樣的影響，在短時間內(nèi)無法評判，但在資本助推下的Biotech領(lǐng)域，是時候進行冷靜思考了。

FDA公告稱，4月下旬召集腫瘤藥物咨詢委員會專家召開為期三天的會議，主要針對部分PD-1/L1藥物已經(jīng)通過加速審批但最終在確證性臨床試驗中失敗的6項適應(yīng)癥，討論決定是否將這些適應(yīng)癥保留在市場上，包括默沙東Keytruda的3項適應(yīng)癥，羅氏Tecentriq的2項適應(yīng)癥，BMS Opdivo的1項適應(yīng)癥。最終的結(jié)果，我們現(xiàn)在已經(jīng)知曉了，確實撤回了幾項適應(yīng)癥。

——2022年，繼續(xù)加緊技術(shù)封鎖——

最新媒體報道顯示，美國總統(tǒng)拜登繼“芯片法案”之后，準備簽署一項新的行政命令。據(jù)悉，該行政命令草案內(nèi)容制定了一項“支持美國制造業(yè)”的戰(zhàn)略，鼓勵利用生物系統(tǒng)來研制一系列產(chǎn)品和材料，涵蓋新藥、人體組織、生物燃料到食品等領(lǐng)域。

——創(chuàng)新藥如何破局？——

在國外技術(shù)日趨收緊的大背景之下，疊加CDE發(fā)布的各項腫瘤藥指導(dǎo)原則，基本上是與FDA的節(jié)奏保持一致，排除掉政治因素的影響，共同點都是聚焦臨床患者的最終獲益。那不同國度的患者對于藥品市場的發(fā)展要求應(yīng)該是一致的：已經(jīng)從過往的可用到更多優(yōu)質(zhì)可選擇進而再到全球同步享用，這時候你再去回溯信達PD-1此刻出海能否依靠中國區(qū)人群獲得FDA的成功認可，這將是新的一個標志性事件，F(xiàn)DA態(tài)度的反復(fù)轉(zhuǎn)變也是騎虎難下，人群信息的互相和短平快橋接試驗等利好創(chuàng)新藥的政策到了紅利兌現(xiàn)期。早在2017年，中國就加入了ICH，對國外的依托快速審批的很多新藥都敞開了大門，那反過來，國外會否認可我們臨床試驗的數(shù)據(jù)，或者是否允許依托當?shù)氐臉蚪釉囼炦M行短平快的新藥獲批，也是ICH能否真正實至名歸的驗金石。這一點也有待2.10日最終的蓋棺定論。

那基于以上的討論，我們再談創(chuàng)新藥，又可以分為license-in國外的新藥快速國內(nèi)上市和純自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，時光倒流一年，毫無疑問，純自主研發(fā)管線的豐度是估值之錨，license-in飽受詬病，再鼎的輝煌再也沒有人能重塑。而到了此刻，純自主研發(fā)管線到了要交作業(yè)的時刻了，III期能否陽性，最終獲批上市？而這個指標來進行投資指導(dǎo)，那基本上創(chuàng)新藥領(lǐng)域不用資本過度熱炒，定向扶持幾家即可，對整個行業(yè)都是利空。

那折衷的估值方式就是成藥可行性之靶點得到驗證，只是形式的自主創(chuàng)新。以康方生物重押的雙抗AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）為例，

今年獲得晚期復(fù)發(fā)宮頸癌的適應(yīng)癥，但宮頸癌由于靶點驗證的參照品較少，只有PD-1有突破，那我們以其進展第二快的胃癌和肝癌為例，2022 ASCO GI 公布了D+T的方案，已經(jīng)占據(jù)晚期HCC一線，是驗證了PD-L1和CTLA-4靶點阻斷帶來的患者長期獲益，O+Y在HCC 二線和圍手術(shù)期的進展，再次驗證PD-1和CTLA-4這兩個靶點的優(yōu)效性。以胃癌為例，CM649驗證了PD-1靶點聯(lián)用化療的高OS的突破，O+Y圍手術(shù)期的拓展及眾多自研PD-1的拓展，都在回溯靶點確證階段，最抗打的還是PD-1、PD-L1、CTLA-4這些最早的免疫檢查點抑制劑。至于LAG3和TIGIT，施貴寶和默沙東分別選擇自家的PD-1聯(lián)用LAG3和TIGIT進行驗證，成藥風險是存在的。那成藥風險較低的

PD-1/CTLA-4雙抗

就會迎來新機（

雙抗申報數(shù)量破敗百，究竟誰是PD-1/L1的絕佳搭檔靶點？

）。

另外一個提高成藥性的方式就是license-in和自主研發(fā)兩條腿同時走，值得舉例的就是基石藥業(yè)（

基石藥業(yè)：與最優(yōu)秀的CRO公司合作，臨床開發(fā)速度迅猛的Biotech企業(yè)

）。

可這兩種模式下的企業(yè)卻走出了不同的處境，但兩種估值模式最終落腳點是一致的，更快更好推動全球領(lǐng)先新藥在中國市場的患者可及性。期待估值模型確證后生物醫(yī)藥市場的重塑，是始終不渝從業(yè)者無尚的榮光。也欣喜的看見更多的企業(yè)出海獲得成功（

出海產(chǎn)品增多，免疫腫瘤學(xué)在中國的崛起：對西方主導(dǎo)地位的挑戰(zhàn)？

）但我們也看到從仿制到創(chuàng)新的升級過程是艱難的。首要解決的是產(chǎn)品的創(chuàng)新性。其次是創(chuàng)新藥的商業(yè)化模式。目前看，運轉(zhuǎn)良好的Biotech商業(yè)化進程，還是坎坷異常的。今年，不同Biotech企業(yè)的人員變動明顯增加。更加凸顯這個時代的不確定性。未來已來，不以任何人的喜好而轉(zhuǎn)移，迎接這個波詭云譎的大時代吧。