GC B細(xì)胞的分化受到包括BCL6在內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的嚴(yán)格調(diào)控。BCL6是1993年發(fā)現(xiàn)的一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，位于3號(hào)染色體q27帶(3q27)并參與染色體易位，其結(jié)構(gòu)異常與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)。BCL6的轉(zhuǎn)錄抑制活性依賴與共抑制蛋白的結(jié)合，滿足條件的共抑制蛋白實(shí)際不少。BCL6主要通過(guò)其N(xiāo)端保守的BTB/POZ結(jié)構(gòu)域和中段非結(jié)構(gòu)區(qū)（或稱(chēng)為第二抑制域或“RD2”結(jié)構(gòu)域），來(lái)招募共抑制物來(lái)發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)錄的能力。此外，轉(zhuǎn)錄抑制活性還需與特定的DNA元件結(jié)合。最近基于ChIP-seq方法，確定了全基因組范圍內(nèi)BCL6的結(jié)合位點(diǎn)和靶基因(Hatzi et al. 2013)?？紤]到BCL6缺失小鼠不能產(chǎn)生GC，也喪失高親和力抗體的合成能力，故可認(rèn)為BCL6是GC反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(Dent et al. 1997; Ye et al. 1997)。

BCL6是啟動(dòng)GC反應(yīng)的必要條件，并且在終態(tài)為生發(fā)中心的GC B細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)(Kerfoot et al. 2011; Kitano et al. 2011)。BCL6缺陷的前體GC?B細(xì)胞不能進(jìn)入濾泡。從機(jī)制上講，BCL6通過(guò)其RD2結(jié)構(gòu)域抑制G蛋白偶聯(lián)受體183表達(dá)（GPR183；也稱(chēng)為EBI2）(Shaffer et al. 2000)，而一般GC前體B細(xì)胞下調(diào)GPR183，以獲得向?yàn)V泡中央遷移的能力(Huang et al. 2014b)。此外，BCL6-RD2結(jié)構(gòu)域抑制S1PR1，從而限制GC內(nèi)的B細(xì)胞。

BCL6在中心母細(xì)胞中高度表達(dá)，并且也存在于在大多數(shù)中心細(xì)胞中，提示該轉(zhuǎn)錄因子在GC的建立維持中可能起著重要作用。中心母細(xì)胞中BCL6能通過(guò)直接抑制DNA損傷感知和檢查點(diǎn)基因，如ATR（DNA損傷感知）、TP53（腫瘤抑制）和DKN1A（細(xì)胞周期停滯）等，促進(jìn)克隆擴(kuò)張和體細(xì)胞超突變時(shí)的細(xì)胞增殖及對(duì)基因組損傷的耐受(Basso and Dalla-Favera 2010)。此外，在增殖擴(kuò)張和抗體親和力成熟結(jié)束前，BCL6也能防止中心母細(xì)胞過(guò)早遷出GC。BCL6還能抑制B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞所需的若干基因，如對(duì)漿細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子PRDM1等(Basso和Dalla-Fvera 2010；Bunting和Melnick 2013)?？傊鹊紹CL6表達(dá)關(guān)閉后，GC B細(xì)胞方可遷出GC開(kāi)啟終末分化。

BCL6對(duì)Tfh細(xì)胞的生成和功能也十分關(guān)鍵(Nurieva et al. 2009; Yu et al. 2009)。異位表達(dá)BCL6可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生CXCR5、ICOS和PD-1。BCL6以DNA結(jié)合依賴的方式抑制其他T細(xì)胞亞群，從而促進(jìn)Tfh的分化。此外，BCL6直接與轉(zhuǎn)錄因子AP-1結(jié)合，阻斷或顛覆AP-1下游的TCR信號(hào)，同時(shí)有助于Tfh的產(chǎn)生(Hatzi et al. 2015)。有趣的是，PRDM1是Tfh細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵的負(fù)調(diào)控因子，并直接受到BCL6的抑制(Johnston et al. 2009)。

SuppInfo:

ChIP-seq: chromatin immunoprecipitation plus sequencing

GPR183: G protein-coupled receptor 183

RD2:?the second repression domain

S1PR1: sphingosine- 1-phosphate receptor type 1