凋亡、壞死、自噬，再加上近幾年出現(xiàn)的焦亡、鐵死亡，初看到這幾個(gè)名詞的時(shí)候，大家肯定會(huì)有種傻傻分不清楚的感覺！

活細(xì)胞的死亡有多重形式，是一個(gè)基本的生物過程。根據(jù)細(xì)胞死亡形態(tài)學(xué)上看，細(xì)胞死亡主要有三種類型——細(xì)胞凋亡、自噬性細(xì)胞死亡和壞死。

今天就帶大家簡(jiǎn)單了解一下這5個(gè)詞語的定義、區(qū)別以及檢測(cè)方法等；文末還補(bǔ)充了其它10種細(xì)胞死亡方式，感興趣的可以拉到最后查看。

一、細(xì)胞凋亡【Apoptosis】

細(xì)胞凋亡是一種高度調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，是許多穩(wěn)態(tài)和病理所必需的流程。細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞膜起泡、細(xì)胞收縮和凋亡小體的形成。凋亡通?？梢酝ㄟ^三種不同的途徑進(jìn)行，即外源性途徑、內(nèi)在途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)途徑。外源性途徑是通過配體與跨膜死亡受體結(jié)合而觸發(fā)的，如腫瘤壞死因子受體1 (TNFR1)和Fas受體(FasR)。內(nèi)在途徑，也稱為線粒體途徑，包括響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激，從線粒體釋放細(xì)胞色素c到細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞色素c與凋亡蛋白酶激活因子-1 (Apaf-1)相互作用形成凋亡小體（apoptosome）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，感染、缺氧、饑餓、化學(xué)因子（例如tunicamycin\BrefeldinA等）以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)分泌功能的非穩(wěn)態(tài)變化導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)內(nèi)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白的積累，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)生蛋白質(zhì)錯(cuò)折疊時(shí)，啟動(dòng)一種未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)途徑。其他誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑還有，有絲分裂障礙（MC）和脫落凋亡（anoikis）。

二、細(xì)胞自噬【Autophagy】

自噬的細(xì)胞死亡表現(xiàn)為胞漿空泡化、自噬小體形成和通過溶酶體清除物質(zhì)。自噬可以分為三種，巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和選擇性自噬（ selective autophagy）。巨自噬，一般細(xì)胞的整個(gè)區(qū)域被包圍在雙膜小泡的自噬體中（autophagosome），這些自噬體然后與溶酶體融合成為自噬溶酶體，其內(nèi)容物隨后被其中的蛋白酶降解。在微自噬中，包含細(xì)胞器或是內(nèi)含物的囊泡直接與溶酶體相互作用并融合，微自噬比巨自噬更具特異性，可由受損細(xì)胞器表面的信號(hào)分子觸發(fā)。在選擇性自噬中，也稱為伴侶介導(dǎo)的自噬，胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)通過胞質(zhì)伴侶與溶酶體融合，通過分子伴侶與底物氨基酸序列內(nèi)的五肽相互作用，例如底物蛋白與溶酶體受體LAMP‐2A結(jié)合，并被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中進(jìn)行降解。自噬的發(fā)生既能保護(hù)也能殺傷應(yīng)激細(xì)胞。

三、細(xì)胞壞死【necrosis】

壞死是病理過程中（缺氧，物理、化學(xué)、生物因素，免疫反應(yīng)）導(dǎo)致的細(xì)胞不可逆損傷，最終細(xì)胞死亡的過程。壞死根據(jù)其微觀和宏觀表現(xiàn)，可以分為凝固型壞死（缺血是主要原因）、液化性壞死（主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)）、干酪樣壞死（主要發(fā)生在結(jié)核感染）、壞疽性壞死（主要發(fā)生在四肢缺血）、脂肪壞死（主要發(fā)生在急性胰腺炎）、纖維素樣壞死（主要發(fā)生在血管）。它是一種不受控制的細(xì)胞死亡，表現(xiàn)為細(xì)胞器腫脹、質(zhì)膜損壞，最終導(dǎo)致細(xì)胞裂解，細(xì)胞內(nèi)容物溢出到周圍組織，進(jìn)而損傷組織。和內(nèi)在信號(hào)產(chǎn)生的程序性死亡-凋亡不同，壞死主要由于自外界壓倒性的有害刺激產(chǎn)生的，包括炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的熱休克蛋白的釋放，尿素、ATP、DNA、核內(nèi)蛋白釋放，導(dǎo)致炎癥小體（inflammasome）的激活、促炎性細(xì)胞因子的釋放。一般典型類型的壞死和半胱天冬酶（caspase）的代謝和激活沒有相關(guān)性，但是壞死中的其他類型例如壞死性凋亡（necroptosis）、細(xì)胞焦亡（pyroptosis）、鐵死亡（ferroptosis），和半胱天冬酶、激酶的活性以及多聚泛素化相關(guān)。

四、鐵死亡【ferroptosis】

鐵死亡是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的方式，主要是鐵超載和活性氧（ROS）依賴的脂質(zhì)過氧化物累積引起的。主要表現(xiàn)為，與正常線粒體相比膜密度更致密，體積更小，嵴減少或消失，外膜破裂。線粒體是鐵利用、分解代謝和合成代謝途徑的主要細(xì)胞器，在鐵代謝、物質(zhì)代謝和能量代謝中起著中心作用。線粒體脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(如ASCF2和CS)、鐵穩(wěn)態(tài)(如鐵蛋白、mitoferrin1/2和NEET蛋白)、谷氨酰胺代謝和其他信號(hào)通路的干擾會(huì)對(duì)鐵敏感產(chǎn)生影響。

五、細(xì)胞焦亡【pyroptosis】

焦解性細(xì)胞死亡或焦亡的特征是依靠caspase-1形成質(zhì)膜孔，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放和細(xì)胞裂解。細(xì)胞焦亡通過釋放促炎細(xì)胞內(nèi)容物如IL-1β和IL-18，緊密控制炎癥反應(yīng)，協(xié)調(diào)抗菌宿主防御，從而擴(kuò)大或維持炎癥。它被認(rèn)為是一種對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)病原體的重要先天免疫效應(yīng)機(jī)制。

以上5種常見的細(xì)胞死亡方式對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法

其中，細(xì)胞凋亡的流式檢測(cè)方法最完善了。這里有10種從早期凋亡～晚期凋亡的方法，包括但不限于：

• 羅丹明123、DiOC6(3)、JC-1染色

• 用ZENON技術(shù)檢測(cè)活化CASPASES

• 用FLICAs檢測(cè)凋亡細(xì)胞

• 檢測(cè)PARP切割

• ANNEXIN V法

• 用PI檢測(cè)亞G1峰

• 用DAPI檢測(cè)亞G1峰

• TUNEL法檢測(cè)DNA斷裂

• 檢測(cè)組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶

• 熒光素標(biāo)記的尸胺檢測(cè)TGase2活化

再補(bǔ)充一段——其實(shí)我們的機(jī)體還有其它10多種細(xì)胞死亡方式，維持著正常生理功能或參與病理過程，它們分別是：

1）失巢凋亡（anoikis: suspension-induced apoptosis)：正常的貼壁細(xì)胞如果長時(shí)間處于懸浮狀態(tài)就會(huì)因“無家可歸”而死亡。這是一種形式的細(xì)胞程序死亡，由與細(xì)胞外基質(zhì)和其他細(xì)胞脫離接觸而誘發(fā)的；這種細(xì)胞死亡形式在1994年被首次命名為失巢凋亡。失巢凋亡對(duì)維持機(jī)體組織穩(wěn)定狀態(tài)是不可缺少的，它的主要作用是防止細(xì)胞異常生長或細(xì)胞黏附到異常的細(xì)胞外基質(zhì)上。抵抗失巢凋亡是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)特點(diǎn),能使腫瘤細(xì)胞通過循環(huán)系統(tǒng)擴(kuò)散到遠(yuǎn)處的其他器官.腫瘤細(xì)胞在脫離細(xì)胞外基質(zhì)的黏附和細(xì)胞間的接觸后，通過旁自分泌以及旁分泌機(jī)制抵抗凋亡得以存活,并重新獲得附著能力得以擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移和侵襲。

2）吞噬死亡（phagocytosis）：在哺乳動(dòng)物體內(nèi)中性顆粒白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞擔(dān)任機(jī)體中的保護(hù)防御任務(wù)。免疫細(xì)胞既可以吞噬感染的病毒、細(xì)菌或其它一些顆粒，也可以對(duì)衰老的、進(jìn)入編程死亡的細(xì)胞的吞噬。如占成人細(xì)胞總數(shù)1/4的紅細(xì)胞僅能成活120天, 因此人體每天必須清除大量衰老的紅細(xì)胞，這主要是靠吞噬作用即溶酶體酶的消化作用來完成。

3）免疫殺傷（ immune killing）：T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等淋巴細(xì)胞可介導(dǎo)機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫和對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的殺傷作用等免疫學(xué)功能。

4）細(xì)胞壞死（Necrosis：accidental cell death/cell lysis）是活體內(nèi)范圍不等的局部細(xì)胞死亡，死亡細(xì)胞的質(zhì)膜（細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜等）崩解、組織自溶（壞死細(xì)胞被自身的溶酶體消化），并引發(fā)急性炎癥反應(yīng)。細(xì)胞受到化學(xué)因素（如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、有毒物質(zhì)）、物理因素（如熱、輻射）和生物因素（如病原體）等環(huán)境因素的傷害，引起細(xì)胞死亡的現(xiàn)象；

5）有絲分裂的災(zāi)難（Mitotic catastrophe）在DNA發(fā)生損害時(shí)，細(xì)胞無法進(jìn)行完全的分裂從而導(dǎo)致四倍體或多倍體的現(xiàn)象。1989年，Lisa Molz等發(fā)現(xiàn)在酵母的一種對(duì)熱敏感的突變株中，細(xì)胞分裂時(shí)染色體分離發(fā)生異常；

6）并入死亡（entosis），即有些細(xì)胞會(huì)進(jìn)入到其它細(xì)胞中，然后死亡?？茖W(xué)家稱，這種新形式有可能成為一種抑制腫瘤的新方法。相關(guān)論文2007年11月30日發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）上；

7）興奮性中毒（Excitotoxicity）谷氨酸酯及其類似物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的過度刺激,使神經(jīng)細(xì)胞受損及死忘的病理過程；

8）壞死性凋亡（necroptosis）：是一種“受控”的死亡類型，不依賴于半胱氨酸家族蛋白酶活化的路徑，在這些類型的細(xì)胞死亡中，細(xì)胞會(huì)破裂，細(xì)胞內(nèi)容物被釋放。它在向細(xì)胞下達(dá)死亡指令的同時(shí)，刺激了一種炎癥反應(yīng)讓免疫系統(tǒng)知道出現(xiàn)了一些問題。然而，當(dāng)這一細(xì)胞死亡信號(hào)通路開始出現(xiàn)失控時(shí)，它可以導(dǎo)致炎癥性疾病。壞死性凋亡還牽涉到神經(jīng)退行性疾病、失血引起的腦損傷，克隆氏病、多發(fā)性硬化癥、急性心衰，以及某些病毒感染。

9）副凋亡（Paraptosis ）：一種非凋亡性細(xì)胞程序死亡，細(xì)胞漿空泡化，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，但沒有核固縮現(xiàn)象。2000年Sperandio等在293T細(xì)胞系中超表達(dá)胰島素樣生長因子1受體（IGFIR）時(shí)發(fā)現(xiàn)一種與經(jīng)典凋亡不同的死亡表型，并定義為Paraptosis 。

10）流產(chǎn)凋亡(aborted apoptosis：Necrosis-like programmed cell death)：正常的程序性死亡啟動(dòng)后，半胱氨酸家族蛋白酶活化的路徑被封堵，從而終止程序性死亡轉(zhuǎn)向壞死，最后的細(xì)胞選擇選擇非胱解酶依賴凋亡路徑終止生命；

11）細(xì)胞僵尸（Senescense，"cell zombie")，生物學(xué)老化引起的現(xiàn)象，一般指體外倍增50次以后由于DNA雙鏈?zhǔn)軗p、細(xì)胞中毒等引起細(xì)胞失去分裂能力；

12）細(xì)胞角質(zhì)化（Cornification）表皮細(xì)胞會(huì)依基底細(xì)胞→棘層細(xì)胞→顆粒層細(xì)胞→角質(zhì)層細(xì)胞的順序形態(tài)集資轉(zhuǎn)變，并向表層逐漸移動(dòng)，最后變成角質(zhì)細(xì)胞。這種表皮細(xì)胞的分化過程叫做“角質(zhì)化”；

13）沃勒變性（Wallerian degeneration）切斷神經(jīng)纖維后，在與神經(jīng)細(xì)胞失去聯(lián)系的一側(cè)（末梢側(cè)）神經(jīng)纖維，在幾天內(nèi)所發(fā)生的變性。是英國生理學(xué)家沃勒（A．V．Waller 1816—1870）所研究的現(xiàn)象，但細(xì)胞側(cè)的纖維部分則沒有多大變化，稱此為沃勒（變性）定律；

多數(shù)情況下因?yàn)橐恍┘?xì)胞死了我們才能更健康，而意外或衰老造成的細(xì)胞死亡會(huì)卻影響機(jī)體功能正常運(yùn)行，研究細(xì)胞壞死的信號(hào)、機(jī)理和調(diào)控以及它們對(duì)人體功能和疾病的影響，研究細(xì)胞壞死的方式有助于找到造成死亡的原因和解決辦法。