對健康人而言，弓形蟲感染可能不會出現(xiàn)明顯的癥狀。換言之，你可能感染過而不自知。然而，潛伏的弓形蟲所引發(fā)的神經(jīng)損傷，可能對人類神經(jīng)和心理留下了深遠的影響。

撰文 | 于濤（美國印第安納大學醫(yī)學院）

恐怖的僵尸螞蟻

大衛(wèi)·愛登堡在紀錄片《地球脈動》（Planet Earth）中描述了一種被恐怖寄生真菌操縱的僵尸螞蟻。一種被稱為蟲草菌（Cordyceps）的孢子在侵入子彈蟻的身體后，以一種強力而殘忍的方式控制了它們的心靈。這種寄生孢子在入侵子彈蟻的大腦后，會使子彈蟻失去方向感，并如同僵尸一般用下顎死死咬住植物的莖稈。大約經(jīng)歷三周時間，蟲草菌的子實體從子彈蟻的腦袋里長出來，這個過程是漫長而恐怖的。

為了搞清楚真菌感染改變螞蟻行為的意義，科學家們對泰國熱帶雨林中的木蟻（Camponotus leonardi）進行了深入的研究?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，正常的木蟻會朝著特定的方向行進且很少迷路，而在被偏側蛇蟲草菌（Ophiocordyceps unilateralis s.l.）感染后，木蟻變得如同無頭蒼蠅一般隨機行進，并出現(xiàn)抽搐，結果便是墜下樹梢，再也無法返回到干燥而炎熱的樹冠，只能生活在離地面約為25厘米的范圍內。這里陰冷潮濕，是真菌生活的絕佳環(huán)境。而更可怕的事情會在正午陽光最強的時候發(fā)生——此時，侵入到木蟻大腦的真菌開始操縱木蟻，迫使木蟻如同僵尸一般死死咬住一片葉子的葉脈。真菌的威力遠不止如此，它們會在木蟻的腦中大量繁殖，導致木蟻下顎肌肉廣泛萎縮，使得其下顎侵入到深層組織并形成一種“下顎鎖（Lock-jaw）”。結果就是在木蟻死后，它們的尸體還會牢牢地拴在葉脈上，這一現(xiàn)象被稱為“死亡之握（Death grip）”。幾天后，真菌從木蟻的頭部長出子實體，并散落新的孢子，感染其他的木蟻。

而事實上，能夠操縱宿主行為的寄生物可遠不止蟲草菌這一種，有一些微生物或寄生蟲甚至能夠影響人類的大腦和行為，比如大名鼎鼎的弓形蟲。

弓形蟲——最“成功”的寄生蟲之一

弓形蟲被科學家們譽為最“成功”的寄生蟲之一，因為它幾乎可以感染所有的溫血動物。據(jù)估計，全世界人口中約有30%到35%曾感染過弓形蟲?？赡芎芏嗳藢蜗x的了解都源于這樣一句話：“懷孕的人不能養(yǎng)貓”。這句話現(xiàn)在看來雖然并不完全準確，但它的影響力足以讓許多科普工作者望塵莫及。其實，科學家早在100多年前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了弓形蟲。

1908年，突尼斯巴斯德研究所的科學家查爾斯·尼科爾（Charles Nicolle）在北非研究利什曼原蟲的宿主，這是一種能夠引起人類黑熱病的危險病原體。查爾斯認為，生活在突尼斯南部的山麓丘陵和山區(qū)的一種嚙齒動物梳齒鼠（Ctenodactylus gundi）可能是利什曼原蟲的自然宿主。而在他的研究過程中，查爾斯無意中發(fā)現(xiàn)了另一種形態(tài)與利什曼原蟲完全不同的寄生蟲。他根據(jù)它的宿主和如弓一般的外形將其命名為“剛地弓形蟲”（Toxoplasma Gondii）。經(jīng)過眾多科學家的認真探索，弓形蟲的生活周期和很多致病機理現(xiàn)在都已經(jīng)搞清楚了。

剛地弓形蟲的不同形態(tài)。a. 速殖子, b. 速殖子的內部結構示意圖，c. 包囊，包囊內充滿了大量的緩殖子，形態(tài)類似于速殖子，但蟲體較小。丨來源：https://www.jotscroll.com/forums/11/posts/204/toxoplasma-gondii-life-cycle-parasite-transmission-diagnosis-test.html

貓是人類最為親密的寵物之一，同時也是弓形蟲深深喜愛的宿主。弓形蟲可以在貓的小腸內完成全部生命周期。不幸的是，貓也是弓形蟲的終宿主，這意味著弓形蟲可以在貓的腸道內完成有性生殖過程，同時產生大量的卵囊。感染了弓形蟲的貓會在便便時排出大量的卵囊。卵囊被貓排出體外后，會在貓砂等環(huán)境中繼續(xù)發(fā)育產生成熟的孢子，人類或其他動物在接觸到含有成熟孢子的卵囊后便會被感染。但有一件事無需擔心，人類不是弓形蟲的終宿主，感染了弓形蟲的人類并不會四處傳播蟲卵。

雖然獸醫(yī)已經(jīng)有辦法診斷和治療貓的弓形蟲病，而且科學喂養(yǎng)下的貓也并不容易被感染，但懷了寶寶的媽媽們仍然要加倍小心。這是因為媽媽在感染了弓形蟲后，很容易傳播給肚子中的胎兒，并引起嚴重的后果。如果感染發(fā)生在懷孕前不久或懷孕的頭三個月，大約 10%的病例會發(fā)生母嬰傳播，并繼而導致流產或胎兒嚴重畸形，如腦積水和小頭畸形。如果感染發(fā)生在孕晚期，胎兒被感染的概率會上升到 50%至60%。所以在備孕和懷孕期間，鏟屎的工作就暫時讓寶爸來做吧。

但有一個問題，沒有懷孕的人感染了弓形蟲就沒事了嗎？

急性弓形體病通常是一種自限性疾病，可能出現(xiàn)的癥狀包括發(fā)燒、疲勞、頭痛和頸部淋巴結腫大。而在免疫功能低下的個體中，弓形蟲感染可能會導致嚴重的癥狀甚至死亡。幸運的是，免疫系統(tǒng)正常的健康人即便感染了弓形蟲也通常不會出現(xiàn)嚴重的癥狀，甚至很多人完全不知道自己在什么時候被感染了。然而，隨著科學研究的深入，人們逐漸認識到，沒有出現(xiàn)急性癥狀的隱性或慢性感染的病人，實際上可能會出現(xiàn)另一種形式的癥狀。而這還要從貓和老鼠的故事講起。

主動找貓單挑的老鼠

老鼠對貓的恐懼似乎是與生俱來的。如果將實驗室飼養(yǎng)的老鼠放在一個盒子里，并在盒子的一個角落滴上幾滴貓尿，老鼠便會主動地避開有貓尿的角落。與此同時，老鼠體內與壓力相關的荷爾蒙水平也會上升，這會讓老鼠提高警惕，并且對疼痛的敏感性降低。然而，感染了弓形蟲的小鼠并不會避開有貓尿的角落，更有一些受感染的小鼠還會被這種氣味所吸引。這一奇特的現(xiàn)象著實讓科學家們大開眼界。

通過進一步的研究，科學家們發(fā)現(xiàn)，感染弓形蟲的嚙齒類動物對貓科動物氣味的厭惡減少似乎并不是由于嗅覺功能受損所致，而是宿主對被捕食風險的感知發(fā)生了變化。這背后有復雜的神經(jīng)和生理機制的改變，目前科學家們普遍認為，神經(jīng)遞質水平或代謝改變和激素水平變化可能是弓形蟲影響嚙齒類動物行為的主要原因。

事實上，弓形蟲感染會增加小鼠大腦中的多巴胺信號傳導。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，受感染小鼠大腦內會形成弓形蟲囊腫，囊腫中含有大量多巴胺。體外培養(yǎng)的多巴胺能細胞（即合成并釋放多巴胺的神經(jīng)細胞）在感染弓形蟲后也會分泌更多的多巴胺。雖然受感染小鼠在行為實驗中表現(xiàn)出更強的探索行為，但當其多巴胺通路被抑制后，這種行為改變便會消失。這些發(fā)現(xiàn)都表明，弓形蟲感染與多巴胺能神經(jīng)調節(jié)系統(tǒng)的變化之間存在關聯(lián)。

而多巴胺是一種與獎勵或愉悅相關的神經(jīng)遞質，還會影響宿主的動機和目標導向行為?？茖W家們認為，寄生的弓形蟲會通過增加多巴胺信號來干擾小鼠的行為，促使其產生探索捕食者氣味的非典型動機。另有研究發(fā)現(xiàn)，弓形蟲在感染小鼠大腦中的樹突狀細胞后，會促使其分泌更多的γ-氨基丁酸，而γ-氨基丁酸是大腦中重要的抑制性神經(jīng)遞質，具有減輕恐懼和焦慮的效果。

然而，一項2020年發(fā)表的研究對老鼠和貓的故事提出了挑戰(zhàn)。該研究發(fā)現(xiàn)，弓形蟲會改變小鼠對捕食者的厭惡，但這一厭惡性的改變并不具有選擇性。換句話說，弓形蟲感染并不會促使老鼠專門去找貓送死——也可能找別的動物。事實上，狐貍（捕食者）和豚鼠（非捕食者）的氣味都可能吸引受到感染的小鼠。由此，這項研究認為弓形蟲降低了受感染小鼠的廣泛焦慮水平，增加了其探索行為和好奇心，從而導致了上述行為變化。

另外，該研究還發(fā)現(xiàn)小鼠行為改變的嚴重程度與弓形蟲在大腦中造成的囊腫數(shù)量有關系，而囊腫所引發(fā)的促炎細胞因子水平似乎和小鼠的行為變化有關系。這說明，弓形蟲感染不僅會促進終宿主貓對嚙齒動物的捕食，還會增加其他嚙齒類捕食者的成功率，這也有利于弓形蟲在中間宿主之間的傳播。

還有研究發(fā)現(xiàn)，弓形蟲可以侵入大鼠的睪丸，并導致睪丸間質細胞中睪酮的合成增加，而睪酮水平升高會使得大鼠轉向性行為，而非防御行為。另一方面，在雌性大鼠上，弓形蟲感染也能夠影響孕酮的水平。弓形蟲感染對嚙齒類動物行為還有哪些影響？是怎樣影響的？還有許多未知的秘密等待科學家們的探索。

精神分裂可能是因為感染了弓形蟲？

盡管我們將小鼠行為的研究結果直接應用于人類行為和心理學時應該非常謹慎，但很明顯，弓形蟲感染所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應會導致與神經(jīng)退行性疾病相關的神經(jīng)元損傷，并可能引發(fā)阿爾茨海默病。因此，不應低估弓形蟲感染對人類神經(jīng)元功能的潛在影響。

—— Boillat M. et al, Cell Reports, 2020

盡管弓形蟲急性感染通常不會導致明顯的癥狀，但是，越來越多的研究揭示出慢性弓形蟲感染與人類行為改變和精神疾病之間的聯(lián)系。近幾十年的研究表明，潛伏性弓形蟲感染與帕金森病、阿爾茨海默病、隱匿性癲癇、復發(fā)性偏頭痛、自閉癥、強迫癥和腦腫瘤的風險增加之間存在潛在聯(lián)系，同時也是導致精神分裂癥、抑郁癥、廣泛性焦慮癥、人格障礙和雙相情感障礙等精神疾病的危險因素。

弓形蟲與被感染的細胞。| 來源：https://blogs.unimelb.edu.au/sciencecommunication/2014/09/09/the-parasites-in-you/

人群中潛伏的弓形蟲感染可能會導致大腦功能受損，導致廣泛的行為變化和神經(jīng)精神變化。潛伏的弓形蟲感染可能改變沖動控制，引發(fā)更多的一般冒險行為和暴力行為。研究發(fā)現(xiàn)，弓形蟲血清陽性的女性個體表現(xiàn)出更高的攻擊性，而男性個體則會過度沖動。在神經(jīng)認知功能方面，弓形蟲潛伏感染與人類精神運動能力（Psychomotor performance）下降、注意力不集中、智商 (IQ) 降低和人格特征改變有關?？偟膩碚f，以上屬性可能會影響人格表型，并最終可能導致各種危及生命和健康風險的行為，包括自殺和他殺。

波蘭華沙醫(yī)科大學（Medical University of Warsaw）法醫(yī)學系的病理學家在2010年至2013年間對于97例男性尸檢病例樣本的研究發(fā)現(xiàn)，大腦內存在弓形蟲基因組DNA雖與過量飲酒之間并無關聯(lián)，但與作死行為的發(fā)生之間存在很強的相關性。一項發(fā)表于2003年的研究使用現(xiàn)代心理生物學問卷測試了857名應征入伍者，發(fā)現(xiàn)與未感染弓形蟲的健康人相比，弓形蟲陽性的人在沖動性（Impulsiveness）、揮霍度（Extravagance）和失序度（Disorderliness）三個量表中得分偏低。更令測試者驚訝的是，陽性受試者的智商和獲得高等教育的可能性均低于健康受試者。

一項發(fā)表于2002年的研究調查了146個涉及交通事故的駕駛員/行人，與居住在同一地區(qū)的一般人群進行比較后發(fā)現(xiàn)，交通事故組的弓形蟲血清陽性率顯著高于一般人群。該研究還計算出弓形蟲潛伏感染者的交通事故風險是弓形蟲陰性人群的2.65倍。雖然導致交通事故的因素眾多而復雜，不過慢性弓形蟲感染司機的反應時間確比健康司機要長一些。同時，不遵守交通規(guī)則也是弓形蟲病患者的特征之一。

慢性弓形蟲感染與可能致死的危險行為之間存在很強的相關性。目前的研究結果表明，弓形蟲病的廣泛傳播可能導致了全世界數(shù)十萬人死亡，包括道路交通事故、工作事故和自殺。而這些發(fā)現(xiàn)指出有必要對從事重大責任職業(yè)的人進行定期弓形蟲篩查，如飛行員、空中交通管制員或專業(yè)司機。對感染者進行充分治療可能會減少道路交通事故和自殺的數(shù)量，并降低人們患神經(jīng)精神疾病的風險。

通過在小鼠和人體上的研究，科學家們發(fā)現(xiàn)弓形蟲對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有強嗜性。弓形蟲對人類行為的影響可能與寄生蟲在大腦特定區(qū)域的位置有關。弓形蟲所形成的囊腫可以遍布于全腦，但優(yōu)先出現(xiàn)在大腦半球、海馬、杏仁核、基底節(jié)、小腦、大腦皮層、腦干和嗅球。杏仁核是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與恐懼和焦慮相關的區(qū)域，一項2007年發(fā)表在PNAS上的研究認為，處于杏仁核內的弓形蟲囊腫可能是影響宿主行為變化的關鍵所在。

弓形蟲在人腦內形成的囊腫（白色部位）丨來源：https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/File:Oit_c3_d04.png

弓形蟲不僅可以感染神經(jīng)元，還能感染小膠質細胞和星形膠質細胞等多種細胞。弓形蟲的緩殖子可以抑制細胞凋亡，并在宿主的細胞內存活多年或直到宿主生命結束。腦實質內的弓形蟲囊腫會引發(fā)多種細胞分泌炎性細胞因子和趨化因子，持續(xù)的局部神經(jīng)炎癥反應也被認為是引發(fā)各類神經(jīng)精神行為變化的因素之一。與在嚙齒類動物中相類似，弓形蟲在人類大腦中也可引發(fā)多巴胺通路和其他神經(jīng)遞質通路的變化，繼而影響大腦對于運動控制、動機、愉悅、成癮、獎勵、和恐懼等方面的響應。

微生物和寄生蟲為什么要改變宿主的行為？

嚙齒類動物-弓形蟲模型（The Rodent - T. gondii ?model）是科學家們研究最多的寄生行為操縱模型之一。弓形蟲在感染了老鼠等嚙齒類動物后，通過改變其大腦對于恐懼的認知，并增加其好奇心，令其更容易被貓捕食。這樣下來，弓形蟲便可以順利進入貓的體內，并在終宿主體內產生大量的卵囊，感染更多的宿主。

無論是把螞蟻變成僵尸的真菌，還是給老鼠壯膽的弓形蟲，微生物和寄生蟲改變宿主行為往往對自己具有特定的選擇優(yōu)勢：

流感病毒和冠狀病毒等一系列呼吸道傳播病原體，在感染宿主后會通過刺激宿主的呼吸道引發(fā)咳嗽和噴嚏，并借助宿主產生的氣溶膠高效地傳播出去。呼吸道病原體通過這種高效的傳播方式，每年能感染數(shù)以億計的人群。

輪狀病毒和諾如病毒等消化道途徑傳播的病毒，在感染后會導致宿主出現(xiàn)嚴重的腹瀉和嘔吐。大量的病毒顆粒通過嘔吐物和糞便播散到環(huán)境中，并通過新一輪的“糞-口途徑”感染其他宿主。

患有狂犬病的狗表現(xiàn)出更高水平的攻擊性和咬人行為。由于病犬的唾液中含有大量的狂犬病毒，這種行為改變可能會增加病毒傳播到易感宿主的機會。

而對于意外/死胡同宿主（Accidental/dead-end hosts）的研究則顯示，改變宿主行為也可能只是微生物和寄生蟲在演化過程中對于宿主選擇性適應的副作用。例如，感染了弓形蟲的海獺雖然更容易被鯊魚捕食，然而鯊魚卻是弓形蟲的“死胡同”，這對于弓形蟲并沒有好處。雖然狂犬病毒在感染犬類后，能通過改變它們的行為增加其傳播幾率，但狂犬病毒感染人類后所導致的過度活躍、恐懼性痙攣和嚴重的躁動等行為改變，對于病毒自身來說似乎也沒有選擇性益處。而關于弓形蟲對人類行為的影響，到底是一種選擇性適應還是選擇性適應的副作用？這一點我們目前還沒有答案。

參考文獻

1. Alvarado-Esquivel C, Pacheco-Vega SJ, Hernández-Tinoco J, Salcedo-Jáquez M, Sánchez-Anguiano LF, Berumen-Segovia LO, Rábago-Sánchez E, Liesenfeld O. Toxoplasma gondii infection in interstate truck drivers: a case-control seroprevalence study. Parasit Vectors. 2015; 8:77

2. Beste C, Getzmann S, Gajewski PD, Golka K, Falkenstein M (2014) Latent Toxoplasma gondii infection leads to deficits in goal-directed behavior in healthy elderly. Neurobiol Aging. 2014; 35: 1037-1044

3. Boillat M, Hammoudi P, Dogga SK, Pagès S, Goubran M, Rodriguez I, Soldati-Favre D. Neuroinflammation-Associated Aspecific Manipulation of Mouse Predator Fear by Toxoplasma gondii. Cell Rep. 2020; 30:320-334.e6

4. Cook TB, Brenner LA, Cloninger CR, Langenberg P, Igbide A, Giegling I, Hartmann AM, Konte B, Friedl M, Brundin L, Groer MW, Can A, Rujescu D, Postolache TT. “Latent” infection with toxoplasma gondii: association with trait aggression and impulsivity in healthy adults. J Psychiatr Res. 2015; 60: 87-94

5. Fabiani S, Pinto B, Bonuccelli U, Bruschi F. Neurobiological studies on the relationship between toxoplasmosis and neuropsychiatric diseases. J Neurol Sci. 2015; 351: 3-8

6. Flegr J (2013) How and why toxoplasma makes us crazy. Trends Parasitol. 2013; 29: 156-163

7. Flegr J, Havlícek J, Kodym P, Maly M, Smahel Z. Increased risk of traffic accidents in subjects with latent toxoplasmosis: a retrospective case-control study. BMC Infect Dis. 2002; 2:11

8. Flegr J, Preiss M, Klose J, Havlícek J, Vitáková M, Kodym P. Decreased level of psychobiological factor novelty seeking and lower intelligence in men latently infected with the protozoan parasite Toxoplasma gondii Dopamine, a missing link between schizophrenia and toxoplasmosis? Biol Psychol. 2003;63: 253-268

9. Fuks JM, Arrighi RB, Weidner JM, Kumar Mendu S, Jin Z, Wallin RP, Rethi B, Birnir B, Barragan A. GABAergic signaling is linked to a hypermigratory phenotype in dendritic cells infected by Toxoplasma gondii. PLoS Pathog. 2012; 8:e1003051

10. Golcu D, Gebre RZ, Sapolsky RM. Toxoplasma gondii influences aversive behaviors of female rats in an estrus cycle dependent manner. Physiology & behavior. 2014; 135:98-103

11. Havlícek J, Gasová ZG, Smith AP, Zvára K, Flegr J. Decrease of psychomotor performance in subjects with latent 'asymptomatic' toxoplasmosis. Parasitology. 2001; 122: 515-520

12. Hughes DP, Andersen SB, Hywel-Jones NL, Himaman W, Billen J, Boomsma JJ. Behavioral mechanisms and morphological symptoms of zombie ants dying from fungal infection. BMC Ecol. 2011; 11:13

13. Lester D. Brain parasites and suicide. Psychol Rep. 2010;107: 424.

14. Lester D. Toxoplasma gondii and homicide. Psychol Rep. 2012;111: 196-197

15. Lim A, Kumar V, Hari Dass SA, Vyas A. Toxoplasma gondii infection enhances testicular steroidogene- sis in rats. Molecular ecology. 2013; 22:102-110

16. Markovitz AA, Simanek AM, Yolken RH, Galea S, Koenen KC, Chen S, Aiello AE. Toxoplasma gondii and anxiety disorders in a community-based sample. Brain Behav Immun. 2015; 43:192-197

17. Prandovszky E, Gaskell E, Martin H, Dubey JP, Webster JP, McConkey GA. The neurotropic parasite Toxoplasma gondii increases dopamine metabolism. PLoS One 2011; 6: e23866

18. Skallova, A., Kodym, P., Frynta, D. and Flegr, J. The role of dopamine in Toxoplasma-induced behavioural alterations in mice: an ethological and ethopharmacological study. Parasitology 2006; 133:525-535

19. Torrey EF, Bartko JJ, Yolken RH. Toxoplasma gondii and other risk factors for schizophrenia: an update. Schizophr Bull. 2012; 38:642–647

20. Vyas A, Kim SK, Giacomini N, Boothroyd JC, Sapolsky RM. Behavioral changes induced by toxoplasma infection of rodents are highly specific to aversion of cat odors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104:6442-6447

21. Yagmur F, Yazar S, Temel HO, Cavusoglu M. May Toxoplasma gondii increase suicide attempt-preliminary results in Turkish subjects? Forensic Sci Int. 2010; 199:15-17