肝臟是人體重要的實質(zhì)器官，其強大的再生能力使部分肝切除術(shù)、活體肝移植術(shù)、損傷后自我修復(fù)成為可能。肝臟再生功能的維持，主要依賴于肝組織內(nèi)細(xì)胞損傷/再生的動態(tài)平衡調(diào)控，血小板誘導(dǎo)的肝再生機制是目前被廣泛認(rèn)可的重要機制。

血小板及血小板生成素（TPO）對于肝再生具體有哪些影響？疫情之下臨床該如何有效緩解血小板來源緊張的情況？為此CCMTV·臨床頻道特邀請天津市第三中心醫(yī)院梁靜教授對此進(jìn)行深入闡釋。

近日，團(tuán)隊在中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會年會上展示了TPO最新的研究進(jìn)展，研究背景是基于肝臟與血小板間的關(guān)系。目前相關(guān)研究表明，血小板除了止血作用外，還參與組織修復(fù)、肝細(xì)胞再生、免疫調(diào)節(jié)、肝纖維化抑制等。

本研究主要是觀察TPO誘導(dǎo)的血小板對急性肝衰竭模型大鼠肝再生的作用。將40只急性肝衰竭（ALF）大鼠模型隨機分組，對照組（n=20）及TPO組（n=20）分別于急性肝功能衰竭造模前連續(xù)5天給予生理鹽水及TPO皮下注射。之后采集靜脈血并觀察肝組織病理改變。

研究結(jié)果顯示TPO組大鼠PLT計數(shù)明顯高于對照組（P＜0.01）。TPO誘導(dǎo)的血小板升高顯著降低了造模后大鼠6、24小時ALT水平及72小時TBil水平，一定程度上促進(jìn)了大鼠肝功能恢復(fù)。同時TPO提升了大鼠血清HGF水平，通過減少肝細(xì)胞凋亡、增加肝細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)肝損傷修復(fù)。

這項研究表明，通過TPO誘導(dǎo)血小板升高可以促進(jìn)ALF大鼠肝功能恢復(fù)并促進(jìn)肝細(xì)胞再生。這為未來促進(jìn)移植肝和肝部分切除術(shù)后肝臟再生、急慢性肝損傷治療等提供了新的可能。

機制淺析：血小板誘導(dǎo)肝臟再生

肝臟再生是由多型細(xì)胞連續(xù)增殖和多種細(xì)胞因子精準(zhǔn)調(diào)控的生物學(xué)進(jìn)程。當(dāng)肝臟受到損傷時，肝實質(zhì)細(xì)胞首先進(jìn)入細(xì)胞分裂周期進(jìn)行增殖，同時，其產(chǎn)生有絲分裂信號促進(jìn)肝內(nèi)其他類型的細(xì)胞增殖。通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，自2003年后，陸續(xù)有關(guān)于血小板與肝再生相互作用的文獻(xiàn)發(fā)表，血小板升高對于肝再生影響的相關(guān)研究正如火如荼地進(jìn)行中。

血小板與肝組織間的關(guān)系非常密切。TPO作為體內(nèi)血小板生成最重要的調(diào)控因子，主要來源于肝臟，而肝臟富含促進(jìn)肝細(xì)胞再生的生長因子，包括肝細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子等。血小板內(nèi)含有與肝臟生理功能相關(guān)的多種細(xì)胞因子，嚴(yán)重肝臟疾病患者常伴有一定程度的血小板數(shù)量減少或質(zhì)量異常。同時，血小板也可在肝損傷、切除（移植）等刺激因素的作用下，通過激活并釋放生物活性物質(zhì)發(fā)揮正向調(diào)控功能。肝細(xì)胞生長因子可能參與了實質(zhì)細(xì)胞與非實質(zhì)細(xì)胞的增殖。血小板可以直接作用于肝細(xì)胞以及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，來參與肝臟的再生，而血小板誘導(dǎo)的肝再生機制目前并無定論，需要進(jìn)一步驗證。通過一些動物實驗，發(fā)現(xiàn)TPO作為血小板生成的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)，有提高血小板進(jìn)而促進(jìn)肝再生能力的作用。

供血緊張，后疫情時代如何應(yīng)對

血小板減少癥不只是單純的血液系統(tǒng)疾病，全身各類系統(tǒng)疾病都可能會合并血小板減少，例如慢性肝病合并血小板減少、腫瘤化療后血小板減少等。當(dāng)血小板降低到一定數(shù)值時，機體會出現(xiàn)自發(fā)的出血，侵入性操作/手術(shù)會引發(fā)出血或者止血困難。近年來，出臺了多部血小板減少癥相關(guān)的指南共識，其中2020版《中國成人血小板減少癥診療專家共識》指出，侵襲性操作時，血小板計數(shù)大多需要＞50×109/L，若不及時提升血小板數(shù)量，會嚴(yán)重影響手術(shù)進(jìn)程，增加穿刺等有創(chuàng)操作的出血風(fēng)險。重癥患者會發(fā)生血小板減少相關(guān)的出血事件，而輸血量也會顯著增加，需要及時糾正血小板。但臨床中，血小板的捐獻(xiàn)難度比全血還要大，首先符合條件的捐獻(xiàn)者就較少，其次血小板保存也有一定的條件要求，在疫情等突發(fā)事件中，更容易出現(xiàn)短缺的情況，可能會耽誤臨床救治時機，延誤患者病情。

因此，在血制品不能完全滿足需求的當(dāng)下，可選擇升血小板藥物，TPO制劑是極佳的選擇，特比澳?作為中國自主研發(fā)的、世界上第一個完成 rhTPO試驗的基因工程藥物，已被寫入多部相關(guān)指南，能快速安全的升高血小板計數(shù)，有效緩解當(dāng)前血荒的“窘境”。但要注意臨床需要盡早、足量使用，才能最大限度發(fā)揮其療效。

升板優(yōu)選，rhTPO臨床獲益明顯

rhTPO促進(jìn)提升血小板計數(shù)方面，已經(jīng)過多年臨床應(yīng)用的檢驗，不僅可以降低血制品的輸注率，緩解“血荒”問題，還可以改善患者預(yù)后，上面也提到有促進(jìn)肝再生的獲益。rhTPO療效確切，多項臨床試驗都證實rhTPO可以有效改善重度感染患者的外周血血小板計數(shù)（PCs）。

一項rhTPO相關(guān)的meta分析顯示，其提升PLT計數(shù)，能夠有效減少對血制品輸注依賴、降低28天死亡率、縮短ICU住院時間。另一項rhTPO治療肺炎伴血小板減少癥的最新研究顯示，rhTPO與肺炎伴血小板減少癥患者的血小板計數(shù)增加相關(guān)，同時給予rhTPO可以降低出血風(fēng)險，有助于對重癥感染的控制，有改善臟器功能等方面的獲益。而且應(yīng)用rhTPO，可促進(jìn)慢性肝病患者圍術(shù)期的血小板動員，達(dá)到更安全的血小板計數(shù)從而促進(jìn)患者后續(xù)擇期侵入性有創(chuàng)操作/手術(shù)的順利進(jìn)行。

因此，面對多地血庫告急的現(xiàn)狀，重組人血小板生成素（rhTPO）作用于人體內(nèi)血小板生成的全過程，可安全快速提高血小板計數(shù)，從而減少患者出血風(fēng)險和血制品的輸注，緩解治療需求壓力；同時可以改善患者預(yù)后、縮短住院時間，實現(xiàn)社會和患者經(jīng)濟(jì)效益最優(yōu)化。

參考文獻(xiàn)：

1.蘇賢,李艷宏,閻少多.血小板促進(jìn)肝再生的作用機制及其研究進(jìn)展[J].臨床輸血與檢驗,2022,24(03):392-399.

2.曾憲飛,胡興斌.血小板誘導(dǎo)肝再生的研究進(jìn)展[J].中國輸血雜志,2018,31(10):1205-1208.

3.俞丹麗,蔡玲,戚東升,鄭樹森,章渭方.重組人促血小板生成素對人肝細(xì)胞株L02增殖的影響[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2020,13(03):165-169.

4.王建祥,等.中國成人血小板減少癥診療專家共識[J].中華內(nèi)科雜志,2020,59(07):498-510.

5.Zhou Z, et al. Prognosis and rescue therapy for sepsis-related severe thrombocytopenia in critically ill patients. Cytokine. 2020 Dec;136:155227.

6.邢學(xué)忠,等.重組人血小板生成素治療膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥的Meta分析[J].國際輸血及血液學(xué)雜志,2022,45(04):306-314.

7.Chen B, Xuan J, Wu F, Shi N, Dai J, Cai S, An S, Huang Q, Huang X, Chen Z and Zeng Z (2022) Administration of recombinant human thrombopoietin is associated with alleviated thrombocytopenia in adult intensive care unit patients with pneumonia: A single-center retrospective study. Front. Pharmacol. 13:1007719.

標(biāo)簽：最新資訊疾病防治消息資訊