上篇文章中，我們介紹了小分子新藥研發(fā)CMC業(yè)務(wù)中的化學(xué)相關(guān)領(lǐng)域。在本篇文章中，我們著重介紹CMC業(yè)務(wù)中的制造（Manufacturing）與質(zhì)量控制（Control）領(lǐng)域。其中，制造業(yè)務(wù)部分的主要內(nèi)容是GLP、GMP體系的信息概述；而質(zhì)量控制業(yè)務(wù)包含兩大部分：分析化學(xué)（Analytical chemistry）與質(zhì)量保證（Quality assurance）。

1.?????GLP、GMP體系與中試放大

在工藝化學(xué)研發(fā)工作完成之后，人們會(huì)將放大生產(chǎn)工藝在生產(chǎn)批量上逐級(jí)放大，例如：在合成實(shí)驗(yàn)室小試規(guī)模合成100 g量級(jí)的產(chǎn)品；隨后在公斤級(jí)實(shí)驗(yàn)室合成1 kg量級(jí)的產(chǎn)品；之后在生產(chǎn)車間中試規(guī)模合成10～50 kg規(guī)模的產(chǎn)品；待人們對(duì)于生產(chǎn)工藝的理解與控制策略逐漸成熟之后，放大生產(chǎn)規(guī)模將根據(jù)市場(chǎng)需求量、工藝條件與生產(chǎn)系統(tǒng)容量的協(xié)調(diào)等因素，被穩(wěn)定在一個(gè)區(qū)間內(nèi)（通常情況下，單批次的生產(chǎn)規(guī)模在100～500 kg范圍內(nèi)）。

1.1 GLP與GMP體系

普通的合成實(shí)驗(yàn)室/工藝開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室因?yàn)橐匝邪l(fā)性質(zhì)為主，合成的產(chǎn)品被用在人身上的概率不高。但是，合成實(shí)驗(yàn)室/工藝開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室的產(chǎn)品有可能被用于動(dòng)物試驗(yàn)；同時(shí)，工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)需要有足夠完備的質(zhì)量保證。因此，世界各國(guó)與許多國(guó)際性組織推出了相應(yīng)的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Laboratory Practice，簡(jiǎn)稱GLP）：[1]其主要內(nèi)容是規(guī)范藥物在動(dòng)物試驗(yàn)中的流程與數(shù)據(jù)采集，而藥物的合成部分也被該規(guī)范約束。

供人使用的原料藥需要在GMP控制條件下的生產(chǎn)環(huán)境中制造，世界各主要經(jīng)濟(jì)體都對(duì)GMP質(zhì)量體系以法律法規(guī)形式進(jìn)行約束。中國(guó)的GMP相關(guān)法律法規(guī)最具代表性的是2010年衛(wèi)生部下發(fā)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》。[2]該法規(guī)以ICH Q7指導(dǎo)原則為主要參考依據(jù)，具體在如下主題上進(jìn)行約束：質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、自檢。在業(yè)內(nèi)，人們更將這12個(gè)主題繼續(xù)簡(jiǎn)介化為“人（人員）、機(jī)（機(jī)器設(shè)備）、物（物料）、法（方法）、環(huán)（環(huán)境）”五個(gè)要素。

對(duì)于很多臨床I期的原料藥生產(chǎn)項(xiàng)目，目標(biāo)原料藥產(chǎn)品的量級(jí)在數(shù)百克至數(shù)公斤的范圍。這樣，對(duì)于工藝化學(xué)路線的最后幾步反應(yīng)，有可能只需要在公斤級(jí)反應(yīng)釜中進(jìn)行即可完成。因此，在小分子新藥研發(fā)的CMC業(yè)務(wù)領(lǐng)域，GMP質(zhì)量控制體系不僅涵蓋常規(guī)的、容量為數(shù)百升至1～2萬(wàn)升的中試/大型反應(yīng)釜；該體系也會(huì)涵蓋一些容量為幾十升的、存在于公斤級(jí)生產(chǎn)車間的反應(yīng)釜。

1.2?工藝轉(zhuǎn)移與生產(chǎn)執(zhí)行

對(duì)于一個(gè)特定的化學(xué)反應(yīng)而言，工藝研發(fā)過(guò)程將該反應(yīng)的可執(zhí)行性從實(shí)驗(yàn)室拓展到放大生產(chǎn)的車間。一步反應(yīng)在放大生產(chǎn)車間執(zhí)行，需要相應(yīng)的技術(shù)文件。與科學(xué)文獻(xiàn)中的簡(jiǎn)單反應(yīng)描述不同，化學(xué)反應(yīng)的放大生產(chǎn)工藝往往很復(fù)雜，它包含（但不限于）如下內(nèi)容：化學(xué)反應(yīng)式；物料平衡信息；投料量或投料比例；各步驟操作細(xì)節(jié)；反應(yīng)與后處理過(guò)程中的分析與控制策略；關(guān)鍵反應(yīng)現(xiàn)象；分析方法；工藝安全測(cè)試信息；由壓力測(cè)試衍生的、工藝執(zhí)行到哪一步操作可以避險(xiǎn)暫停的控制點(diǎn)；等等。

工藝化學(xué)團(tuán)隊(duì)將放大生產(chǎn)工藝作為技術(shù)文件生成之后，會(huì)提交給執(zhí)行生產(chǎn)的部門。生產(chǎn)部根據(jù)相關(guān)技術(shù)文件，生成具體執(zhí)行工藝操作的主批次記錄（Master Batch Record，MBR），從而完成工藝轉(zhuǎn)移。在隨后的放大生產(chǎn)執(zhí)行過(guò)程中，每一個(gè)批次都會(huì)單獨(dú)按照MBR的模版生成一份相應(yīng)的批次記錄（Batch Record），記錄每一批次生產(chǎn)執(zhí)行的具體情況。

在早期臨床研究階段，人們對(duì)于相應(yīng)的工藝過(guò)程的理解不夠成熟，生產(chǎn)批次數(shù)目不多、批量也不會(huì)太大。因此，對(duì)于早期臨床研究階段的中試放大生產(chǎn)，工藝化學(xué)團(tuán)隊(duì)要花足夠多的精力與生產(chǎn)部門的同事進(jìn)行溝通，以達(dá)到完善工藝控制策略的目的。隨著臨床研究階段由I期推進(jìn)至II期、III期，同樣的中試放大過(guò)程被多次執(zhí)行（并在多次執(zhí)行過(guò)程中持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)工藝），生產(chǎn)部門的員工自身對(duì)工藝的控制策略更為熟練。因此，對(duì)于偏臨床后期的中試放大生產(chǎn)，工藝化學(xué)研發(fā)團(tuán)隊(duì)的人員在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中投入的精力會(huì)逐漸變少。

2.?????分析化學(xué)

分析化學(xué)是工藝化學(xué)之外，從事小分子原料藥CMC業(yè)務(wù)的另一技術(shù)組成部分。在工藝研發(fā)的過(guò)程中，分析化學(xué)團(tuán)隊(duì)的技術(shù)人員會(huì)對(duì)原料、反應(yīng)過(guò)程、產(chǎn)品等各環(huán)節(jié)開(kāi)發(fā)合適的分析方法，使人們對(duì)工藝過(guò)程的真實(shí)狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確判斷。在放大生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，分析方法也作為技術(shù)信息的一部分，由分析化學(xué)的技術(shù)部門轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)部門的質(zhì)量控制單元。因此，分析化學(xué)既是小分子原料藥CMC業(yè)務(wù)的技術(shù)單元之一，又從屬于CMC業(yè)務(wù)的質(zhì)量控制體系（分析化學(xué)既是“chemistry”，又是“control”）。

GMP條件下的生產(chǎn)要求使用的分析方法都需要通過(guò)驗(yàn)證，ICH對(duì)于分析方法的驗(yàn)證做出了明確的技術(shù)說(shuō)明，相關(guān)信息體現(xiàn)在ICH Q2（分析方法驗(yàn)證）與ICH Q14（分析方法開(kāi)發(fā)）指導(dǎo)原則中。

分析方法的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證、原料藥穩(wěn)定性測(cè)試、雜質(zhì)研究等分析化學(xué)相關(guān)的內(nèi)容，都需要各種小量的化合物（毫克級(jí)、克級(jí)、十幾克、幾十克）作為樣品或者標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行使用。因此，很多分析相關(guān)的業(yè)務(wù)需要工藝化學(xué)的人員積極配合、及時(shí)提供樣品，以保證分析相關(guān)的業(yè)務(wù)不遇到樣品瓶頸。

除此之外，分析化學(xué)團(tuán)隊(duì)也負(fù)責(zé)分析儀器的日常運(yùn)營(yíng)與維護(hù)。小分子原料藥CMC業(yè)務(wù)主體的研發(fā)相關(guān)的固定資產(chǎn)中，占主體地位的當(dāng)屬各種昂貴的分析儀器與高價(jià)值耗材。

3.?????質(zhì)量保證

質(zhì)量保證部門是統(tǒng)括與推進(jìn)質(zhì)量控制體系在整個(gè)業(yè)務(wù)主體之中運(yùn)行的部門。在CMC整體業(yè)務(wù)推進(jìn)過(guò)程中，質(zhì)量保證部起到建設(shè)性的監(jiān)督作用。質(zhì)量保證部門的業(yè)務(wù)產(chǎn)出，通常以現(xiàn)場(chǎng)審核、文件審核、生成質(zhì)量相關(guān)文件表現(xiàn)出來(lái)。

除了ICH Q7（原料藥GMP生產(chǎn)）之外，ICH Q10（藥品質(zhì)量系統(tǒng)）也為質(zhì)量保證部門在整個(gè)CMC業(yè)務(wù)主體的質(zhì)量系統(tǒng)構(gòu)建提供相關(guān)信息指導(dǎo)。我們以文件系統(tǒng)為例，介紹質(zhì)量保證部門在整個(gè)質(zhì)量管理體系中扮演的角色。

GMP控制策略的一項(xiàng)重要組成部分是文件記錄：沒(méi)有記錄就等同于沒(méi)有發(fā)生。一個(gè)CMC業(yè)務(wù)主體的質(zhì)量控制體系，除了在研發(fā)過(guò)程與生產(chǎn)執(zhí)行過(guò)程的具體行動(dòng)之外，很多信息要通過(guò)完善的文件系統(tǒng)體現(xiàn)。如下是一個(gè)CMC業(yè)務(wù)主體的質(zhì)量文件系統(tǒng)：最上層的質(zhì)量手冊(cè)，[3]是約束整個(gè)企業(yè)層級(jí)運(yùn)行的質(zhì)量文件；隨著級(jí)別的下沉，在各業(yè)務(wù)單元由自身層級(jí)的部門管理流程、標(biāo)準(zhǔn)操作流程等質(zhì)量文件；最基層的文件是人們?cè)谌粘９ぷ髦惺褂玫母鞣N表格、生成的各種記錄。

質(zhì)量保證部門的主要工作之一，就是負(fù)責(zé)生成質(zhì)量手冊(cè)、部門管理流程、標(biāo)準(zhǔn)操作流程、表格等記錄模版等一系列文件或文件格式。很多技術(shù)相關(guān)的質(zhì)量文件，需要質(zhì)量保證部門與技術(shù)團(tuán)隊(duì)共同協(xié)作完成。

質(zhì)量保證部門的另一主要任務(wù)是：審計(jì)供應(yīng)商、接受客戶與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審計(jì)。這背后的邏輯很容易理解，我們不展開(kāi)討論。

4.?????本篇總結(jié)

我們通過(guò)本篇與上篇文章介紹了小分子原料藥CMC業(yè)務(wù)在化學(xué)、制造、質(zhì)量控制各個(gè)業(yè)務(wù)單元的運(yùn)行模式。各個(gè)業(yè)務(wù)單元相互協(xié)作，共同完成在小分子新藥研發(fā)過(guò)程中原料藥的生產(chǎn)、供貨與質(zhì)量控制，保證藥品質(zhì)量在臨床試驗(yàn)以及商業(yè)化銷售的過(guò)程中能被監(jiān)管機(jī)構(gòu)、受試者與消費(fèi)者足夠信任。

[1]?中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局版本參見(jiàn)：https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/20170802160401550.html

[2]?https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/20110117120001434.html

[3]?百度百科：質(zhì)量手冊(cè)

[4]?金字塔矢量圖來(lái)源：https://lovepik.com/images/png-bank.html