編者按

尋找對特定靶標(biāo)具有活性的小分子可能需要數(shù)年之久，相比較傳統(tǒng)化藥，抗體藥的發(fā)現(xiàn)可能只需要幾個(gè)月。由于抗體對細(xì)胞表面相應(yīng)的抗原靶點(diǎn)的高特異性和親和力，單克隆抗體藥的吸引力和競爭也越來越明顯。結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，讓直接“看見”抗體的作用機(jī)制成為可能，讓抗體藥的發(fā)現(xiàn)更加直接、客觀。

了解抗體的結(jié)構(gòu)是更有效治療癌癥的關(guān)鍵

南安普敦大學(xué)的研究人員獲得了前所未有的新見解，了解了抗癌所需抗體的關(guān)鍵特性。

發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上的這項(xiàng)跨學(xué)科研究揭示了改變抗體的柔性能夠刺激更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

這些發(fā)現(xiàn)使南安普頓團(tuán)隊(duì)能夠設(shè)計(jì)出激活免疫細(xì)胞上重要受體的抗體，以 "激發(fā)它們 "并提供更強(qiáng)大的抗癌效果。

科學(xué)家們認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)可以為改進(jìn)針對癌癥以及其他自身免疫性疾病的抗體藥物鋪平道路。

在這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)研究了針對癌癥治療受體CD40的抗體藥物。由于對如何將受體刺激到合適的水平缺乏了解，臨床開發(fā)一直受到阻礙。問題是，如果抗體過于活躍，它們會變得有毒。

南安普頓以前的研究表明，一種被稱為IgG2的特定類型的抗體非常適合作為藥物干預(yù)的模板，因?yàn)樗绕渌愋偷目贵w更具活性。然而，它更有活性的原因還沒有確定。

然而，已知的是，抗體臂之間的結(jié)構(gòu)，即所謂的鉸鏈，會隨著時(shí)間的推移而改變。

這項(xiàng)最新研究利用了鉸鏈的這一特性，并解釋了它的工作原理:研究人員將這一過程稱為“二硫鍵轉(zhuǎn)換”。

在他們的研究中，南安普頓團(tuán)隊(duì)分析了修改鉸鏈的效果，并使用生物活性檢測、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計(jì)算化學(xué)的組合來研究二硫鍵轉(zhuǎn)換如何改變抗體結(jié)構(gòu)和活性。

南安普頓大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)副教授Ivo Tews博士說：

“我們的方法是利用X射線晶體學(xué)的方法，在原子上詳細(xì)分析抗體的結(jié)構(gòu)。雖然得出的圖片非常準(zhǔn)確，但缺少關(guān)于它們?nèi)绾我苿?dòng)'手臂'的信息，我們需要一個(gè)溶液中的抗體圖像，為此我們使用了一種稱為SAXS的X射線散射方法。然后我們使用數(shù)學(xué)模型和化學(xué)計(jì)算方法來分析數(shù)據(jù)，使用南安普頓高性能計(jì)算集群IRIDIS?！?/p>

通過對鉸鏈的這一詳細(xì)研究，研究小組發(fā)現(xiàn)，更緊湊、更剛性的抗體比它們的柔性抗體更有活性。

南安普敦大學(xué)癌癥免疫學(xué)中心的Mark Cragg教授說：

“這項(xiàng)研究為我們提供了關(guān)于如何設(shè)計(jì)抗體以提供更好的免疫反應(yīng)的新信息。我們提出，更堅(jiān)硬的抗體能使受體在細(xì)胞表面結(jié)合得更緊密，促進(jìn)受體的聚集和更強(qiáng)的活動(dòng)信號。這意味著通過修改鉸鏈，我們現(xiàn)在可以以一種更可預(yù)測的方式產(chǎn)生更多或更少的活性抗體。“

“令人興奮的是，我們的發(fā)現(xiàn)可能具有更廣泛的影響，因?yàn)樗赡芴峁┮环N高度可控和可操作的手段來開發(fā)用于未來免疫刺激性抗體藥物的臨床使用?！?/p>

這項(xiàng)研究由英國癌癥研究中心資助，并匯集了整個(gè)大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、免疫學(xué)家、化學(xué)家和計(jì)算機(jī)專家。與牛津大學(xué)的同步輻射光源DIAMOND以及與南安普頓大學(xué)合作的漢堡大學(xué)的合作對這些研究很有幫助。

相關(guān)文獻(xiàn)：

Structure of Antibodies Could Be Key to More Effective Cancer Treatments

https://www.labmanager.com/news/structure-of-antibodies-could-be-key-to-more-effective-cancer-treatments-28425

人類IgG2 CD40抗體中的鉸鏈二硫化物通過調(diào)節(jié)構(gòu)象和靈活性改變受體信號傳遞

抗體可以保護(hù)人們免受感染，是成功疫苗的基礎(chǔ)，并在其他無法治療的癌癥和自身免疫性疾病中引起治療反應(yīng)。人類IgG2同種型顯示出獨(dú)特的能力，可以在鉸鏈區(qū)進(jìn)行二硫化物洗牌，通過迄今無法解釋的分子機(jī)制，導(dǎo)致其在多種重要免疫受體中驅(qū)動(dòng)靶受體信號傳導(dǎo)(激動(dòng)作用)能力的調(diào)節(jié)。

為了解決這個(gè)潛在的過程，并揭示鉸鏈二硫取向如何影響激動(dòng)活性，我們在臨床相關(guān)的單克隆抗體ChiLob7/4的鉸鏈區(qū)產(chǎn)生了一系列半胱氨酸到絲氨酸的交換變體，針對關(guān)鍵的免疫受體CD40。我們報(bào)告了激動(dòng)劑的活性是如何隨二硫化物模式而變化的，并且是由激動(dòng)劑形式中F(ab)臂之間的二硫化物交叉提供的，這與表位無關(guān)，在確定的結(jié)晶學(xué)結(jié)構(gòu)中觀察到。這種結(jié)構(gòu)上的 "轉(zhuǎn)換 "直接影響到了抗體的構(gòu)象和靈活性。小角度X射線散射和集合建模表明，最不靈活的變體采用最少的構(gòu)象，喚起最高水平的受體激動(dòng)。這種共價(jià)變化可能適合于在未來的治療中以獨(dú)立于表位的方式廣泛實(shí)施對受體信號的調(diào)節(jié)。

"Hinge disulfides in human IgG2 CD40 antibodies modulate receptor signaling by regulation of conformation and flexibility"

DOI: 10.1126/sciimmunol.abm3723

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