同步發(fā)送至雪球專欄上，得到一位球友的回復，看完有種酣暢淋漓的感覺，與我的想法不謀而合。摘錄如下：

• DS-1062不達預期首先我認為是適應癥沒有選好，單藥做nsclc三線的全人群是太激進了（可能DS-8201的大獲成功讓他們有點飄了）。從SKB264的臨床數(shù)據(jù)看，單藥對EGFR野生型的病人很一般，比較突出的是EGFR突變型的人群（后者的ORR是前者的2倍多，DS-1062的I期更顯示后者的ORR是前者的3倍），所以科倫第一個III期選擇的適應癥是單藥治療EGFR突變型的人群。而DS-1062做全人群，是有點太激進了，成了當然好，但也大幅降低了成功的概率。所以我認為如果DS-1062這個臨床失敗了，可能主要不是靶點的問題，而是自身策略的問題。另外DS-1062致死的副作用沒有說是什么，但一般猜測的還是間質(zhì)性肺炎。導致此副作用的原因目前更多的認為是毒素的問題，而SKB264采用的是IMMU-132類似的毒素，SKB264前期臨床以及IMMU-132都沒有發(fā)生過該副作用。所以DS-1062如果失敗了，并不能類推到SKB264的失敗，在上述的兩個關鍵點上，SKB264采用了與DS-1062有差異性的策略及方案，很可能可以規(guī)避掉相關的風險而實現(xiàn)逆襲。

球友的專業(yè)性回復也讓我有了查詢具體研究數(shù)據(jù)的動力，我們還是首先回溯到Trop2這個靶點的成藥性上。上述提到的IMMU-132是吉列德公司從Immunomedics公司引進的Trop2 ADC。

——TROP2 ADC——

TROP2促進腫瘤浸潤和轉移（圖片來源：Cusabio）

近年來，Trop2（人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2）的研究熱度持續(xù)增加。是重要的腫瘤發(fā)展因子，其高表達于多種腫瘤，如乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、胰腺癌等，可促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移擴散等過程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預后密切相關，因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。

——DS-1062——

DS-1062結構示意圖

進展最快的Trop2 ADC藥物是DS-1062，DS-1062(Datopotamab deruxtecan;?Dato-DXd)是第一三共腫瘤領域管線中的三款核心?DXd?抗體偶聯(lián)藥物(ADC)之一。Dato-DXd?采用第一三共專有的?DXd ADC?技術設計，由人源化抗?TROP2 IgG13?單克隆抗體、拓撲異構酶?I?抑制劑(喜樹堿類衍生物，DX-8951衍生物，DXd)和可裂解的四肽連接子組成，藥物抗體比(DAR)為?4。DXd為一種創(chuàng)新DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，活性為伊立替康（SN-38）的十倍，可干擾DNA復制、重組和基因表達。

目前DS-1062對比多西他賽治療經(jīng)治的晚期/轉移性NSCLC的Ⅲ期臨床已經(jīng)在患者招募中。在2020年世界肺癌大會上（WCLC），阿斯利康/第一三共披露了DS-1062治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅰ期臨床研究TROPION-PanTumor01的初步臨床結果。

安全性是最為限制DS-1062的應用。在TROPION-PanTumor01臨床試驗中，有14例患者（8%）出現(xiàn)了ILD，其中大多數(shù)ILD病例（12/14）來自8mg/kg隊列，包括3例死亡（5級）。其中4mg/kg劑量組出現(xiàn)1例3級ILD，6mg/kg劑量組出現(xiàn)1例2級ILD。這也給我們敲響了ADC藥物毒性問題如何解決？也是當下研究的熱點和難點。

延伸閱讀：TROPION-Lung01?是一項全球性、多中心、隨機、開放標簽?III?期試驗，旨在評估?DS-1062(6.0 mg/kg)比對多西他賽(75 mg/m2)在攜帶或不攜帶驅動基因改變的既往治療過的晚期或轉移性?NSCLC?患者中的療效和安全性。約?590?例患者將按?1:1?的比例隨機分為兩組，以接受?Dato-DXd?或多西他賽治療。主要試驗終點為無進展生存期和總生存期。次要終點包括總體緩解率、緩解持續(xù)時間、至緩解時間、疾病控制率和患者報告結局。安全性終點包括治療中出現(xiàn)的不良事件和其他安全性參數(shù)。試驗還將對藥代動力學和免疫原性終點進行評價。

DS-1602目前肺癌的進度整理如下：

• 2023年7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062，治療晚期非小細胞肺癌的三期臨床中期分析數(shù)據(jù)：該藥物只達到了一個臨床終點，并且可能存在安全性問題。即只達到了PFS主要終點，OS數(shù)據(jù)不成熟，并沒有達到統(tǒng)計學顯著改善，且觀察到5級死亡事件。無疑為DS-1062的未來研發(fā)之路蒙上陰影。

• 受此影響，當日，阿斯利康股價跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價跌幅15%，這是其2008年以來最大的單日跌幅。

那所說的5級死亡事件，大概率就是間質(zhì)性肺炎了。那我們來看下科倫博泰的Trop2 ADC SKB264，首先得看其安全性如何。

——SKB264——

SKB264是由科倫博泰研發(fā)的一款靶向TROP2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），已先后獲得CDE三項突破性療法認定（BTD）。分別為：

• 局部晚期或轉移性三陰乳腺癌（TNBC）

• EGFR-TKI 治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR 突變非小細胞肺癌（EGFRm NSCLC）

• 既往接受過至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉移性激素受體陽性（HR+）和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的乳腺癌

首先看下TNBC數(shù)據(jù)：

2022年12月6日，科倫博泰在第45屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上以壁報形式公布了TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或轉移性三陰乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新療效和安全性數(shù)據(jù)。簡單整理如下：

• 試驗方法：入組59例經(jīng)治的局部晚期或轉移性三陰乳腺癌患者接受SKB264單藥治療，每兩周給藥一次；

• 數(shù)據(jù)隨訪：截至2022年10月10日，中位隨訪時間12.8個月；

• 療效數(shù)據(jù)：在55例可進行療效評估的患者（4mg/kg組21例，5mg/kg組34例）中，確認的ORR為40%，DCR為80%；TROP2高表達患者確認的ORR為55.2% ，TROP2高表達5mg/kg劑量組確認的ORR高達62.5%；mDoR為11.5個月，mPFS為5.7個月，mOS為14.6個月，12個月OS率為66.4%；

• 安全性數(shù)據(jù)：57.6%的患者報告了≥3級的治療相關不良事件（TRAEs）。最常見的≥3級TRAEs（≥10%）是中性粒細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)降低、貧血和血小板計數(shù)降低。TRAEs導致10.2%的患者劑量降低。沒有發(fā)生因TRAE導致的死亡，沒有觀察到間質(zhì)性肺病（ILD）發(fā)生。

?主要研究數(shù)據(jù)結果

TNBC領域，安全性數(shù)據(jù)良好。

EGFRm NSCLC 研究進度：

SKB264-Ⅲ-09研究是一項比較SKB264單藥對比培美曲塞聯(lián)合鉑類治療EGFR-TKI治療失敗的EGFR 突變的局部晚期或轉移性NSCLC的有效性和安全性的隨機、開放性、多中心Ⅲ期臨床研究。計劃入組356例患者，主要研究終點為IRC評估的無進展生存期(PFS）。全國牽頭研究中心為中山大學腫瘤防治中心。臨床登記號為：CTR20231535。NCT05870319

——2023年ASCO研究數(shù)據(jù)報道——

SKB264用于經(jīng)治局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)被2023 ASCO年會以壁報形式收錄，首次釋放了EGFR突變和驅動基因陰性人群的研究數(shù)據(jù)。

研究設計：

• 這是一項針對復發(fā)或難治性局部晚期/轉移性NSCLC和其他腫瘤類型患者的1/2期、多中心、劑量遞增/擴展研究（NCT04152499）

• 所有NSCLC患者均接受?SKB264?5 mg/kg IV Q2W

• 研究者每8周進行一次基于RECIST 1.1的腫瘤評估

入組了43例患者，EGFR突變型和EGFR野生型NSCLC患者各占50%左右（22例 vs 21例），其中76.7%（33/43）的患者既往接受過針對轉移性疾病的2種及以上方案治療。

研究結果：

• 截至2023年2月9日，共有43名患者（63%為男性，88%為ECOG PS 1，中位年齡58歲[44-74]）入選。中位隨訪時間為11.5個月（mo；95%CI，10.4-12.2）。中位治療持續(xù)時間為5.7個月（范圍，0.5-14.1）。

• 在39名可評估療效的患者中，ORR為44%（17/39，15名確診，2名待定），中位DoR為9.3個月（范圍，1.3+至11.2+），6個月DoR率為77%。

  
  

至緩解時間和緩解持續(xù)時間

靶病灶較基線變化百分比（%）

進一步亞組分析：

• mEGFR患者的ORR為60%，DCR為100%，mDoR為9.3個月，mPFS為11.1個月，12月OS率為80.7%。

• EGFR野生型患者（之前接受了包括抗PD-1/L1在內(nèi)的中位2種治療）的ORR為26.3%，DCR為89.5%（17/19），mDoR為9.6個月，12月OS率為60.6%。

  
  

安全性數(shù)據(jù)

• 67.4%（29/43）的患者有3級治療相關不良事件（TRAE）。最常見的3級TRAE（發(fā)生在5%的患者中）是中性粒細胞計數(shù)減少（32.6%）、貧血（30.2%）、白細胞計數(shù)（WBC）減少（23.3%）、口腔炎（9.3%）、皮疹（7.0%）和淋巴細胞計數(shù)減少（7.0%。大多數(shù)血液學毒性發(fā)生在治療的前兩個月內(nèi)，并在不輸血的情況下用粒細胞集落刺激因子或紅細胞生成素治療后消退。23.3%（10/43）的受試者因TRAE而出現(xiàn)劑量減少。未報告神經(jīng)病變或與藥物相關的ILD/肺炎。沒有TRAE導致治療中斷或死亡。

研究結論：

• 在復發(fā)或難治性局部晚期/轉移性NSCLC患者中，5 mg/kg Q2W的SKB264表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性。TRAE主要為血液學毒性。

  
  

（DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9114?Journal of Clinical Oncology?41, no.?16_suppl (June 01, 2023) 9114-9114.）

2022年，科倫藥業(yè)先后授予默沙東兩款實體瘤ADC藥物（靶向TROP2的SKB264和靶向Claudin18.2的SKB315）在全球范圍內(nèi)進行研發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權益。兩款藥物首付款合計8200萬美元，里程碑付款合計22.64億美元。都是未來潛在的重磅靶點ADC賽帶產(chǎn)品，默沙東作為帕博利珠單抗時代的紅利享受者，也得布局后PD-1時代的產(chǎn)品管線。相較于近年來屢屢創(chuàng)造奇跡的交易總額，更具有借鑒意義的是首付款和各個節(jié)點的設置，不要看到總額就被震撼住，鐮刀太快，往往揮舞起來，亂割韭菜。我們還是要聚焦其在研數(shù)據(jù)公布情況，謹慎觀察。