新冠病毒感染者康復(fù)后的“復(fù)陽”問題可以說是人們最擔(dān)心的威脅之一。關(guān)于復(fù)陽的原因，大致有三類假說：患者終身帶毒；愈后二次感染；核酸檢測(cè)到的是不具活性的“死病毒”。第一種不禁令人想到大名鼎鼎的水痘病毒，幼年發(fā)過水痘后，潛伏在體內(nèi)等中老年又發(fā)作為帶狀皰疹。第二種則為疫苗研制蒙上了陰影：如果容易二次感染，疫苗的效果豈不是大打折扣？好在，從目前的證據(jù)來看，復(fù)陽更可能是核酸檢測(cè)的問題：病程后期體內(nèi)病毒RNA量會(huì)自然波動(dòng)，檢測(cè)到的是不再具有感染力的“死病毒”。

撰文 | 史雋

確診人數(shù) 1127712

全球確診人數(shù) 3419184

（截至2020年5月3日的最新數(shù)據(jù)）

過去兩個(gè)月，經(jīng)常聽到關(guān)于“復(fù)陽”的傳聞：有些新冠肺炎的病人核酸檢驗(yàn)陰性，宣布治愈，過了幾天，核酸測(cè)試又陽性了。

《生活時(shí)報(bào)》曾經(jīng)報(bào)道過在武漢的一家三口康復(fù)以后都再次復(fù)陽。

3月份的時(shí)候，《南華早報(bào)》（South China Morning Post）報(bào)道說，武漢的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎康復(fù)患者約有3-10％在出院后會(huì)被再次檢測(cè)出陽性[1]。

武漢同濟(jì)醫(yī)院的院長王偉則稱，在一個(gè)小規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，147位新冠肺炎康復(fù)患者中有5位（略高于3％）在康復(fù)后核酸檢測(cè)再次呈陽性。這些人都沒有任何癥狀，他們的家人和親屬朋友也都沒有被感染。因此，目前沒有證據(jù)顯示復(fù)陽的新冠肺炎康復(fù)患者對(duì)其他人具有傳染性，但這個(gè)結(jié)果還需要更大規(guī)模的流行病學(xué)研究確認(rèn)。

不只是武漢發(fā)現(xiàn)了復(fù)陽患者。截至4月19日，韓國至少有179位病人在病愈解除隔離后不久又被查出核酸陽性[2]。復(fù)陽患者中20多歲的年輕人占比最高，有41例（22.9％），其次是50多歲的患者，有32例（17.9％）。截至4月30日，韓國至少有292位病人復(fù)陽[3]。

韓國CDC (KCDC) 的副主任權(quán)俊旭說，到目前為止，沒有跡象表明復(fù)陽的患者具有傳染性，盡管其中約有44％的患者表現(xiàn)出輕度癥狀。據(jù)研究，在最初的137例復(fù)陽患者中，61例表現(xiàn)出輕度癥狀， 72例無癥狀，另外4例仍在觀察中。

KCDC4月17日發(fā)布的初步測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)陽患者是在宣布康復(fù)并解除隔離后13.5天 (平均值，個(gè)別人甚至長達(dá)35天）時(shí)被發(fā)現(xiàn)復(fù)陽的。

圖：4月27日韓國“復(fù)陽”事件的報(bào)道

因?yàn)橛性絹碓蕉嗟膹?fù)陽病例，世衛(wèi)組織在4月12日宣布將會(huì)調(diào)查復(fù)陽事件。世衛(wèi)組織的指南建議， 新冠肺炎患者如果間隔24小時(shí)以上兩次核酸檢測(cè)陰性就能出院。而這些復(fù)陽患者的出現(xiàn)，意味著這個(gè)出院指標(biāo)需要重新衡量。很多國家都建議出院患者在家繼續(xù)隔離兩周，來確保體內(nèi)的病毒已經(jīng)被清除干凈。

科學(xué)家們對(duì)新冠病毒的理解還處在最初級(jí)的摸索階段，很多問題的答案都還未知。

回想從一月份武漢暴發(fā)以來，返樸的科普文也經(jīng)歷了一段認(rèn)知發(fā)展過程：起初的文章完全借鑒別的冠狀病毒——尤其是SARS冠狀病毒 (SARS-CoV-1)——的研究數(shù)據(jù)，到逐漸有新冠病毒數(shù)據(jù)的出現(xiàn)；從潛伏期傳染到真正的無癥狀感染者的出現(xiàn)；致死原因從肺炎到血栓和全身器官衰竭。

以前日記說過，美國的新冠權(quán)威Anthony Fauci在一個(gè)采訪中說，在他50多年的傳染病研究生涯中，從未見過像新冠病毒這么mysterious (神秘) 的病毒。很多科學(xué)家都認(rèn)為新冠病毒是近幾十年來人類遇到的最具挑戰(zhàn)性的病原體。

為什么會(huì)有復(fù)陽的現(xiàn)象出現(xiàn)？原因還沒有完全弄清楚，目前的猜測(cè)有三種：

（一）核酸檢測(cè)

核酸檢測(cè)用的RT-PCR法是檢測(cè)病毒的遺傳物質(zhì)RNA，即使是“死”的病毒殘片的RNA也能被檢測(cè)出來。RT-PCR陽性不代表患者體內(nèi)就存在“活”的病毒，能夠傳染別人。只有從人體內(nèi)能分離出活的病毒，才能說有傳染的可能性。

事實(shí)上，中央指導(dǎo)專家組成員、北京朝陽醫(yī)院副院長童朝暉就說不能從復(fù)陽患者身上分離出“活的”病毒。

韓國KCDC調(diào)查了來自同一家庭的三位復(fù)陽患者，也不能從這三位患者體內(nèi)分離出活病毒。

德國著名的病毒學(xué)家Christian Droston前幾天在Twitter 上針對(duì)“復(fù)陽”的說法表達(dá)了自己的觀點(diǎn)。他認(rèn)為“復(fù)陽”其實(shí)是病程后期體內(nèi)病毒RNA量的自然波動(dòng)，而不是病毒真的重新復(fù)活了。

支持這個(gè)論點(diǎn)的數(shù)據(jù)來自《自然》（Nature） 的一篇文章，Droston正是通訊作者之一[4]，見下圖。

圖：來源于參考文獻(xiàn)[4]。

圖中是來自9個(gè)COVID-19患者的痰、咽拭子、糞便樣本中核酸檢測(cè)到的病毒濃度。

這些病人來自于一個(gè)傳染簇，第一位病人“d” 傳染了其余8位，全都在德國慕尼黑的一家醫(yī)院接受治療。這些病人都是輕中癥，只有2位病人肺部有輕微炎癥。所有病人出現(xiàn)癥狀7天以后就好得差不多了，三周以后，所有病人都已經(jīng)完全恢復(fù)了。然而，其中6位病人的痰和糞便的樣本仍然是核酸陽性。

所有病人的咽拭子樣本，在出現(xiàn)癥狀的最初幾天，檢測(cè)到的病毒濃度最高。到了病程后期，很多病人，例如病人“a”“b”“d”“e”，一旦檢測(cè)到的病毒濃度降為0以后 (核酸陰性)，就能保持后面的結(jié)果都是陰性。

然而有些病人，特別是病人“g”，核酸檢測(cè)會(huì)自然地在“陰性”和“陽性“之間波動(dòng)。

另一方面，核酸檢測(cè)的結(jié)果會(huì)受試劑盒敏感度的限制，不同試劑盒的敏感度不一樣。雖然RT-PCR法總體來說是一個(gè)非常靈敏的檢測(cè)方法，但是也有最低閾值：樣品中病毒RNA要超過10個(gè)才能被檢測(cè)出[5]。一旦樣本里的病毒量低于試劑盒能夠檢測(cè)出的最低量，就會(huì)讀出“陰性”結(jié)果，但這并不代表樣本里面病毒的量是絕對(duì)的0。

因此，Christian Droston認(rèn)為偶然發(fā)現(xiàn)的“復(fù)陽”只是樣本里病毒濃度的正常波動(dòng) ，再加上核酸檢測(cè)方法敏感度的限制造成的。

當(dāng)然，還有一種可能是測(cè)試出錯(cuò)了。如果測(cè)試有誤，可能會(huì)得到假陰性或假陽性的結(jié)果。測(cè)試出錯(cuò)的原因有很多，包括取樣時(shí)候取的量不夠，試劑盒里面的化學(xué)物質(zhì)出問題了，試劑盒要識(shí)別的那段病毒RNA序列突變了，結(jié)果無法讀出……等等。

然而韓國KCDC的副主任說，韓國的醫(yī)生對(duì)復(fù)陽患者又重新測(cè)試過了，應(yīng)該不是測(cè)試的問題。韓國的專家也不認(rèn)為這是韓國的核酸試劑盒的質(zhì)量問題。韓國的核酸試劑盒已大量出口，至少有120個(gè)國家從韓國得到人道主義援助或購買試劑盒。韓國在3月份出口了價(jià)值4,860萬美元的試劑盒。

（二）潛伏的病毒被重新激活了

韓國KCDC認(rèn)為，復(fù)陽是因?yàn)槟承┤说牟《竞芸赡軡摲谏眢w內(nèi)，然后被重新激活，這可能與個(gè)人免疫系統(tǒng)有關(guān)。有些患者攜帶病毒的時(shí)間比大部分人長，當(dāng)有其他潛在的健康狀況或者免疫系統(tǒng)較弱的時(shí)候，這些新冠病毒可以擺脫壓制，重新復(fù)制。目前還沒有有效地殺死或者抑制病毒的方法，而且每個(gè)人可以釋放病毒的時(shí)間可能不同。

潛伏的病毒重新被激活的一個(gè)典型的例子是會(huì)引起水痘 (chickenpox) 和帶狀皰疹(shingles) 的水痘帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus)。雖然水痘和帶狀皰疹是由同一個(gè)病毒引起的，但它們并非同一疾病。水痘是一種較輕的影響兒童的疾病。第一次感染水痘帶狀皰疹病毒后 (通常是兒童)，就會(huì)得水痘，康復(fù)以后，水痘帶狀皰疹病毒會(huì)潛伏在脊髓和大腦附近的神經(jīng)組織中，保持“休眠”狀態(tài)。很多年以后，當(dāng)能夠壓制病毒的免疫能力變?nèi)醯臅r(shí)候，該病毒就可能重新復(fù)活，引起帶狀皰疹。帶狀皰疹的癥狀要比水痘讓人痛苦得多，甚至造成長期神經(jīng)痛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，三分之一的人在一生中會(huì)得帶狀皰疹，在85歲及以上的人中，至少有一半的人患有該疾病。

最近還看到一條央視新聞：武漢出現(xiàn)了30多名常陽患者。但是報(bào)道沒有說能不能從這些患者的樣本里分離出活病毒，所以也不能確認(rèn)這些常陽患者是不是仍然有傳染性。

圖：央視新聞關(guān)于常陽患者的報(bào)道

這些復(fù)陽和常陽的報(bào)道都暗示了部分新冠肺炎的康復(fù)患者有長期帶毒的可能。

這不禁讓人想起了一個(gè)傳奇故事：傷寒瑪麗。

圖：傷寒瑪麗Marry Mallon (照片來自于BETTMANN/GETTY)

傷寒瑪麗是一個(gè)名叫Mary Mallon (瑪麗·馬倫) 的單身女性?，旣?869年出生于愛爾蘭，15歲左右移民到美國紐約。起初她給人做女傭，后來因?yàn)樽龅靡皇趾貌耍缓枚嘤绣X的家庭聘為私人廚師。

1900年，她在紐約州的一個(gè)小鎮(zhèn)工作，上崗兩周，就有居民得了傷寒。1901年，她搬到曼哈頓，很快新雇主家開始有人發(fā)燒和腹瀉，洗衣工甚至死了。之后，瑪麗又去一位律師家做廚師，該家庭8個(gè)人中有7個(gè)人生病后，她離開了。1906年8月，瑪麗又受雇于長島牡蠣灣（Oyster Bay）的一個(gè)家庭，兩周之內(nèi)，這個(gè)家庭的11位成員中有10位因傷寒住院。隨后她又換了好幾次工作，另外3個(gè)家庭也發(fā)生了類似的情況。

1906年夏天，紐約一位富有的銀行家查爾斯·沃倫（Charles Warren）帶全家去牡蠣灣避暑，雇傭了瑪麗做廚師。8月底，查爾斯的一個(gè)女兒最先感染了傷寒，隨后全家11人中有6人因傷寒而倒下?，旣愲S后又換了好幾個(gè)雇主，而她的雇主們往往不久后都會(huì)染上傷寒。

夏天結(jié)束的時(shí)候，查爾斯身體恢復(fù)健康，回到城里。度假屋的房主懷疑自己的房子是不是藏有某種可怕的病菌，聘請(qǐng)了一位公共衛(wèi)生官員喬治·索珀（George Soper）來調(diào)查。通過仔細(xì)閱讀查爾斯的家庭記錄，喬治把目標(biāo)鎖定在瑪麗。他趕回紐約，查閱衛(wèi)生記錄，發(fā)現(xiàn)雇傭瑪麗做廚子的8家之中有7家都出現(xiàn)過傷寒病，總共有28人發(fā)病，3人死亡。

喬治想讓瑪麗交出糞便、尿樣和血樣來分析，證明自己的推斷，但遭到了強(qiáng)烈的反對(duì)?，旣愓f自己的身體好得很，而當(dāng)時(shí)“健康的帶菌者”的概念也幾乎聞所未聞。

收集了很多證據(jù)以后，喬治終于說動(dòng)了紐約地方衛(wèi)生官員。警察和衛(wèi)生官員花費(fèi)了好大的力氣將瑪麗送進(jìn)醫(yī)院，醫(yī)院的檢驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了喬治的懷疑：瑪麗是傷寒桿菌的攜帶者。

瑪麗因“威脅公共健康”而被捕。經(jīng)詢問，她承認(rèn)自己幾乎從未洗過手，但這在當(dāng)時(shí)并不罕見。隨后的三年她被隔離在紐約北兄弟島 (North Brother Island) 的一家診所里。

隔離期間，醫(yī)護(hù)人員猜測(cè)她的膽囊中存在大量傷寒細(xì)菌，建議摘除膽囊，但被她拒絕了，原因是她不相信自己患有這種疾病。她也不愿意換工作。

1910年，瑪麗終于同意以后不再做廚師，并且會(huì)做好衛(wèi)生措施，避免傳染跟她有接觸的人，被政府釋放。

瑪麗開始做洗衣工，可是掙的錢比廚師少很多。于是她把名字改成布朗夫人 (Mary Brown)，又重新做起了廚師。無論她在哪里工作，哪里就會(huì)暴發(fā)傷寒。但是，因?yàn)樗?jīng)常換工作，衛(wèi)生官員并沒有找到她。

直到1915年，瑪麗再次引發(fā)了紐約市一家婦女醫(yī)院的傷寒暴發(fā)，25人被感染，2人死亡。警察這次找到并逮捕了她，并將她送回北兄弟島隔離，可是她仍然不愿將膽囊摘除。

隨后的23年多，瑪麗都被隔離在醫(yī)院。1932年她患中風(fēng)癱瘓了。六年后，她因肺炎（而不是傷寒）去世。驗(yàn)尸發(fā)現(xiàn)她膽囊中存有活傷寒細(xì)菌的證據(jù)，證實(shí)了三十年前的猜測(cè)。

20世紀(jì)上半葉發(fā)現(xiàn)的其他健康的傷寒細(xì)菌攜帶者包括：意大利人托尼·拉貝拉（Tony Labella），他傳染了約100多人（5人死亡）；被稱為“傷寒約翰”的登山向?qū)?，他感染了約36人（2人死亡）；還有一家餐館和面包店老板Alphonse Cotils。

傷寒是由沙門氏細(xì)菌引起的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)有很多抗生素可以有效治療傷寒，其中包括環(huán)丙沙星 (Ciprofloxacin)、阿奇霉素 (Azithromycin) 和頭孢曲松 (Ceftriaxone)等。

新冠病毒會(huì)潛伏在體內(nèi)，還能時(shí)不時(shí)地被激活——“終身帶毒者”存在的可能性還有待科學(xué)證實(shí)。但希望，即使是最差的結(jié)果，有“常陽患者”的存在，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也能想出辦法，徹底消滅這些患者體內(nèi)潛伏的病毒。這樣，這些患者不用像“大熊貓”一般被長期隔離，普通大眾也不用擔(dān)心被傳染的風(fēng)險(xiǎn)。

（三）二次感染

潛伏的新冠病毒被再次激活，這聽著很嚇人，但是，也比另一種可能性——二次感染 —— 好多了。二次感染意味著疫苗的效果可能不會(huì)很好，群體免疫的理論也岌岌可危。

當(dāng)人感染病毒恢復(fù)后，身體通常會(huì)產(chǎn)生針對(duì)這個(gè)病毒的抗體和有記憶力的免疫細(xì)胞。這些免疫反應(yīng)讓身體記住了如何對(duì)付這個(gè)病毒，可以預(yù)防被同一病毒再次感染。

雖然科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多新冠肺炎的康復(fù)者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生能夠中和病毒的抗體 [4]，但也不能排除不產(chǎn)生抗體，產(chǎn)生抗體濃度太低，或者抗體很快消失的個(gè)別病例。因此也有人提出，復(fù)陽其實(shí)是被二次感染了。

韓國KCDC計(jì)劃從 400位新冠肺炎的康復(fù)患者身上采血樣，看他們體內(nèi)到底有多少抗體，能在多長時(shí)間，起到多大的保護(hù)作用。

目前來看，新冠病毒變異的速度并不快，也沒有很重大的突變，被再次感染的可能性很小。

總 ?結(jié)

前面所說的三個(gè)可能的復(fù)陽原因中，韓國首爾國立大學(xué)醫(yī)院傳染病科主任、醫(yī)學(xué)教授Oh Myoung-don認(rèn)為， “核酸檢測(cè)”的可能性最大。“死”病毒可能需要幾個(gè)月的時(shí)間才能被身體徹底清除，而核酸檢測(cè)并不能區(qū)分開“活”或“死”病毒，因此很大可能這些復(fù)陽患者的核酸陽性結(jié)果只是檢測(cè)到了這些死病毒的RNA，而不是病毒被二次激活。而這些患者在康復(fù)后很短時(shí)間內(nèi)被再次測(cè)出核酸陽性，二次感染的可能性也很低。

但確切的原因還需要進(jìn)一步的研究。

要知道這些患者復(fù)陽到底是因?yàn)椤皾摲牟《颈患せ睢边€是“二次感染”，其實(shí)有一個(gè)簡單的方法：對(duì)同一個(gè)病人復(fù)陽前后取到的病毒樣本進(jìn)行測(cè)序分析。

上一篇日記里講過，新冠病毒平均每個(gè)月突變兩次。對(duì)最初感染時(shí)和復(fù)陽以后的得到的病毒樣本都進(jìn)行測(cè)序，就可以比較前后兩者的基因序列。

如果是潛伏的病毒被激活，很大可能兩個(gè)樣本的病毒基因序列是一樣的，因?yàn)椴《驹跐摲臅r(shí)候沒有大規(guī)模復(fù)制，也就沒有機(jī)會(huì)引入突變 (突變大多是在復(fù)制過程中出錯(cuò)引入的)。當(dāng)然不能排除很小的幾率，同一個(gè)病人的病毒在潛伏前后的復(fù)制過程發(fā)生突變，但這種例子應(yīng)該不會(huì)很多，而且第二個(gè)的序列一定是在第一個(gè)序列的基礎(chǔ)上增加了突變 (個(gè)人覺得頂多1個(gè)突變)。

如果是二次感染，很大可能兩個(gè)樣本的病毒基因序列是不一樣的，甚至可能會(huì)是不同的病毒族譜。通過測(cè)很多復(fù)陽病人，就可以大致算出哪種可能性較大。

新冠病毒實(shí)在是太新了，很多問題的答案目前還是未知，需要進(jìn)一步的科學(xué)研究來闡明。

和新冠病毒交手的第一回合，人類被迫居家。希望這下一個(gè)回合，人類能把病毒打回老家。

參考文獻(xiàn)

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[3] https://nypost.com/2020/04/30/dead-coronavirus-particles-may-cause-positive-test-results/ .

[4] R. W?lfel et al., Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature, ?(2020).

[5] V. M. Corman et al., Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill 25, 2000045 (2020)