是不是還有人為衰老而發(fā)愁，是不是還有人為肥胖的而煩惱啊，那你今天來對了，在衰老和肥胖問題上，一項最新研究提出了一個全新的概念-代謝彈性。那么到底是怎么回事呢？讓小薇帶你一起了解一下吧！

文獻(xiàn)詳情：

l 題目：解讀衰老和肥胖過程中代謝彈性的下降 l 雜志：Cell Metabolism l 影響因子：IF=29.0 l 發(fā)表時間：2023年8月

PART 01 研究背景

衰老和肥胖是兩個受到廣泛關(guān)注，同時存在密切關(guān)聯(lián)的健康問題。在衰老過程中，代謝彈性和基因表達(dá)彈性明顯受損。令人驚訝的是，肥胖也導(dǎo)致代謝彈性的下降，與衰老中的下降情況高度重合。代謝彈性又稱之為“基因彈性”，是通過協(xié)調(diào)基因表達(dá)的多功能性來實(shí)現(xiàn)的。為揭示了代謝彈性在衰老、肥胖中的病理意義，該課題開發(fā)了GElaS系統(tǒng)量化不同狀態(tài)下的代謝水平和基因表達(dá)彈性。這對于從動態(tài)角度探索基因調(diào)控、理解衰老和肥胖中的共同代謝機(jī)制、鑒定新的藥物靶點(diǎn)和開發(fā)新的干預(yù)方法提供了新的思路。

PART 02

研究思路

建立基因彈性，對健康年輕小鼠在自由進(jìn)食-禁食-再進(jìn)食（AL-F-R）周期中的四個主要代謝器官進(jìn)行了RNA測序，包括附睪白色脂肪組織（eWAT）、皮下WAT（sWAT）、肝臟和肌肉。開發(fā)基因彈性分?jǐn)?shù)(GElas)系統(tǒng)，量化代謝器官中特定的基因在代謝動態(tài)中的應(yīng)對和恢復(fù)能力。測試GElaS系統(tǒng)是否適用于高等哺乳動物，檢驗基因彈性對衰老的影響，計算了在500個基因窗口的范圍內(nèi)，衰老調(diào)節(jié)基因（AR基因）的數(shù)量。在分子層面上，揭示了調(diào)控基因彈性的轉(zhuǎn)錄因子，并提出可以根據(jù)代謝彈性來確定最佳的藥物使用窗口。

PART 03 主要

結(jié)果

1

開發(fā)一個基因表達(dá)彈性評分系統(tǒng)來量化代謝彈性

代謝彈性在小鼠AL-F-R周期中代謝參數(shù)如葡萄糖、胰島素和游離脂肪酸（FFAs）循環(huán)水平的降低和隨后的恢復(fù)（圖1A）。為了建立基因彈性，對健康年輕小鼠在AL-F-R周期中的四個主要代謝器官進(jìn)行了RNA測序，包括附睪白色脂肪組織（eWAT）、皮下WAT（sWAT）、肝臟和肌肉（圖1B）。為表達(dá)動力學(xué)引入了一個額外的分析因子：可恢復(fù)性。它代表了基因在一個AL-F-R周期后可以反彈到其自由表達(dá)的程度（圖1C）。GElaS與AL-F-R周期中基因表達(dá)的動態(tài)變化（即F和AL或R和F之間的折疊變化）密切相關(guān)。低GElaS的基因在禁食或再喂養(yǎng)時表達(dá)變化不大，而高GElaS的基因表達(dá)變化更大（圖1D）。GElaS并不等同于表達(dá)動力學(xué)，盡管在營養(yǎng)挑戰(zhàn)中具有高表達(dá)動態(tài)，但檢測的每個組織都表達(dá)了一些低GElaS的基因（圖1E）。

圖1.基因的彈性與主要的代謝途徑有關(guān)(A-E)

2

彈性基因在脂質(zhì)和碳水化合物代謝中富集

為了檢驗GElaS的功能相關(guān)性，根據(jù)其GElaS對基因進(jìn)行了排序，并在一個具有500個基因?qū)挾鹊幕瑒哟翱谥羞M(jìn)行了GO分析。高GElaS的基因與大量的GO術(shù)語相關(guān)聯(lián)，而低GElaS的基因與生物途徑的相關(guān)性要少得多（圖1F）。與top GElaS基因相關(guān)的GOs在脂質(zhì)和碳水化合物代謝中富集（圖1G），與最高GElaS中脂質(zhì)和碳水化合物代謝基因的顯著性一致。在脂肪組織中，具有高GElaS的基因優(yōu)先在脂肪細(xì)胞中表達(dá)，而具有低GElaS的基因在所有細(xì)胞類型中都被廣泛檢測到（圖1I）

圖1.基因的彈性與主要的代謝途徑有關(guān)(F-I)

3

脂質(zhì)和碳水化合物代謝中彈性基因的富集在非人靈長類動物中重現(xiàn)

前期的實(shí)驗中在AL-F-R周期中觀察到，代謝彈性的相關(guān)性超出了小鼠到非人類靈長類動物（圖2A）。實(shí)驗結(jié)果表明高GElaS基因比低GElaS基因與GO terms的聯(lián)系更緊密（圖2D），特別是脂質(zhì)和碳水化合物代謝途徑(圖2E)。事實(shí)上，能量代謝的關(guān)鍵參與者在最具彈性基因中表現(xiàn)突出。其中包括SREBF1、PCK1和ANGPTL4（圖2G）。證實(shí)GElaS不僅可以展現(xiàn)出主要代謝器官動態(tài)適應(yīng)代謝變化的能力，還能呈現(xiàn)生物個體的代謝動態(tài)變化。

圖2.非人靈長類動物食蟹獼猴的基因彈性

4

代謝彈性和GElaS在衰老過程中下降

作為代謝和基因彈性的驅(qū)動因素，這些影響在很大程度上取決于年齡。衰老削弱了代謝彈性，顯著減弱了AL-F-R周期中多個代謝參數(shù)的活力，包括脂肪和瘦質(zhì)量、血糖和FFA水平（圖3A）。這些都是與年齡有關(guān)的代謝彈性的損害很可能是由基因彈性的一致減少所驅(qū)動的。在衰老過程中下調(diào)的脂質(zhì)和碳水化合物代謝途徑在高彈性基因中特別富集（圖3B），支持GElaS和衰老過程之間的相互作用。與年齡相關(guān)的代謝彈性喪失相一致，所有檢查器官的GElaS都隨著年齡的增長而下降（圖3C）。在衰老過程中，大多數(shù)差異彈性基因的彈性變得較弱（圖3D），這與全球GElaS的變化相一致（圖3C）。qPCR證實(shí)了eWAT和肝臟中碳水化合物和脂質(zhì)代謝的一些關(guān)鍵調(diào)控因子的彈性降低（圖3E、3F）。

圖3.衰老過程中基因彈性受損 5

PPARγ作為脂肪組織中基因彈性的關(guān)鍵調(diào)控因子

在分子層面，通過對不同基因GElaS的分析，揭示了調(diào)控基因彈性的轉(zhuǎn)錄因子。其中，脂肪組織中核受體蛋白PPARγ的失調(diào)是基因彈性下降的關(guān)鍵因素。PPARγ的大多數(shù)靶基因在衰老過程中確實(shí)表現(xiàn)出GElaS的減少（圖4B），進(jìn)一步支持了其失調(diào)在與衰老相關(guān)的代謝彈性下降中的作用。優(yōu)化PPARγ活性將提高GElaS和代謝健康。GSEA富集分析顯示，Rosi-Feed促進(jìn)了脂肪組織中與線粒體代謝和脂肪酸分解代謝相關(guān)的途徑，而相對于載體對照，Rosi-Fast則鈍化甚至抑制了這些基因表達(dá)程序（圖4J）。這些數(shù)據(jù)表明，PPARγ激活的代謝后果依賴于攝食狀態(tài)（圖4D-4J），這提出了這種代謝狀態(tài)是否依賴于攝食狀態(tài)的問題，這些影響與基因彈性的改變相關(guān)。

圖4.不同營養(yǎng)狀態(tài)下的PPARγ激動劑治療會導(dǎo)致不同的代謝后果

6

代謝彈性和GElaS的下降在肥胖中重現(xiàn)

前幾部分的結(jié)果已經(jīng)建立了代謝彈性和GElaS作為表現(xiàn)與衰老相關(guān)的代謝衰退的有意義的方法。為了探索這些概念對其他代謝條件的潛在適用性，采用了飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型。實(shí)驗觀察到肥胖和衰老誘導(dǎo)的GElaS改變之間普遍呈正相關(guān)（圖5F、5G）。在常見的受影響的基因中有許多關(guān)鍵的代謝調(diào)控因子，如eWAT中的Lep和Fasn，sWAT中的Lep和Acaca，肝臟中的Srebf1和Gck，肌肉中的Lpl和Hk2（圖5F、5G）。因此，gela在肥胖和衰老的基因水平上以類似的方式被調(diào)節(jié)，強(qiáng)調(diào)了這兩種健康挑戰(zhàn)的相互交織的本質(zhì)。

圖5.在高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖癥期間基因彈性受損

PART 04

文章小結(jié)

這篇文章提出了具有普適性的代謝彈性新概念，揭示了其生理意義和在衰老、肥胖中的病理意義，并且開發(fā)了GElaS系統(tǒng)量化不同狀態(tài)下的代謝水平和基因表達(dá)彈性。這對于從動態(tài)角度探索基因調(diào)控、理解衰老和肥胖中的共同代謝機(jī)制、鑒定新的藥物靶點(diǎn)和開發(fā)新的干預(yù)方法提供了新的思路。小薇今天講的大家記住了嗎？快讓我們一起“彈彈彈”，彈走衰老，彈走肥胖，一起行動起來吧！下期我們不見不散！ 小薇有話說

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