12月16日，哈佛大學遺傳學教授、基因療法的鼻祖George Church在國際期刊Rejuvenation Research上發(fā)表了一項歷時5年的基因療法抗衰老研究[1]。實驗中，一位60歲的老人接受了生長激素釋放激素（GHRH）基因治療后，生理年齡出現逆轉。PhenoAge時鐘年齡降低了28.6歲，表觀遺傳年齡（EPi Age）降低6歲，但端粒年齡卻比同齡人老了7個月。

生長激素與壽命息息相關，學界一般將低水平的生長激素與更長的壽命聯系在一起，例如百歲老人之所以長壽，就與他們的生長激素分泌較少脫不了關系[2]，提高生長激素可能會增加糖尿病、心臟病和癌癥風險[3]。

但是也有一部分人堅定地認為，提高生長激素水平可以對抗衰老，比如我們實驗中這位為了科學研究甘做“小白鼠”的勇士。他所接受的基因療法，就是通過提高生長激素釋放激素（GHRH）水平，從而提升體內的生長激素。

本研究的特殊之處在于，這是一項自我實驗，接受治療的六旬老人同時也是整個實驗的發(fā)起者和主導者，而被譽為基因療法鼻祖的George Church教授在實驗中只是打了個輔助，主要負責篩選合適的生理指標，并對其進行檢測。因此，研究不免沾染了一些帶有喜劇色彩的野路子氣息。

實驗中的小白鼠勇士名為Brian Hanley，是一名微生物學家，已經60多歲。

他曾開發(fā)一種攜帶人生長激素釋放激素（GHRH）基因的質粒，認為它能用于治療艾滋病和衰老?？上В瑳]有投資者感興趣。眼看創(chuàng)業(yè)未半就要中道崩殂，Hanley索性豁出去了，在自己身上開展實驗，以證明該療法的有效性。

實驗中的基因治療雖然持續(xù)了5年，但其實只有兩次給藥。常見的基因治療，通常使用一些無害的病毒將DNA運送至人體細胞，但Hanley選擇了更簡單粗暴的方法，活體電穿孔。

更絕的是，第一次電穿孔時，Hanley甚至沒有麻醉就直接上了。當然，估計是吃到了苦頭，第二次他就乖乖接受了麻醉。

“第一次接種是創(chuàng)傷性的，股四頭肌產生了劇烈的反應，并伴有一種觸電的感覺。雙腿接種部位感覺像被‘被錘子擊中’。經過改進后（打麻醉），第二次接種得以順利進行?！?/p>

這么簡單粗暴的治療效果如何？Hanley自己是這么說的：

接受治療后，我感覺越來越好，騎自行車的時候腿和身體都更有勁了，但我不知道這是不是因為心理作用。之后幾天，我的肌肉出現了一些痛感，好在并不強烈。但后來我的軟組織損傷、腰椎間盤突出等老毛病復發(fā)了。

因為擔心治療會對軟組織產生一些不良影響，我還接受了兩個月的Senolytics治療（400mg達沙替尼＋4g槲皮素），之后就沒有再出現新的問題。

當然，我身上也發(fā)生了一些好的變化。我18歲騎摩托車時出了車禍，右膝蓋骨上留下了一個凹痕和一個0.6cmx1cmx2.5大的腫塊。但在接受基因治療3周后，這個腫塊消失了。

第一次接種后的幾個月，我像個青春期的孩子一樣貪睡，這可能和壓力有關，但總體來說我的睡眠情況改善了。第二次接種兩個月后，我整天餓得睡不著覺。哪怕睡前吃一頓800-1000卡路里的豐盛夜宵，最多也只能撐6個小時。

為了紀念，Hanley在腿上接受基因治療的部位做了紋身

單聽Hanley自己的描述，除了一些副作用之外，該療法總體上來說比較安全。當然，他的個人感受還是太主觀，關鍵還是要看客觀數據。

從數據來看，接受治療后，Hanley的高密度脂蛋白與低密度脂蛋白的比率，從偏高的3.61降低到2.81，甘油三酯也從偏高的196mg/dL降至94.4 mg/dL，都恢復至比較正常的水準，表明他的血脂情況出現顯著改善。

此外，PhenoAge時鐘測得的生理年齡比基線時降低了44.1%，即28.6歲。實驗結束時，64歲的Hanley表觀遺傳年齡（Epi Age）回到了58歲，但端粒年齡卻比實際年齡老了7個月，為65歲。

這樣的草臺班子實驗卻測出28.6歲這樣驚人的生理年齡逆轉，究竟是George Church教授測得不準？還是選擇的檢測指標太拉胯？其實都不是。

PhenoAge時鐘其實是比較權威的一款衰老時鐘，主要用于測量全因死亡率、癌癥等衰老結果[4]，它指向的是我們的健康年齡；而端粒的長度或多或少與我們的壽命本身聯系得更為緊密。因此在文章作者看來，這些數據意味著接受治療后，Hanley的健康狀況出現顯著改善，但壽命可能并沒有得到延長。

時光派點評

研究結果雖然看上去非常誘人，但派派還是要強調：孤證不立，該研究的可復制性與可靠性仍要打一個問號（在第二次檢測開始前，Hanley還使用了具有清除衰老細胞功效的達沙替尼＋槲皮素，而且一用就是兩個月，因此很難分清楚究竟是什么物質在發(fā)揮作用。）

當然，該實驗也并非一無是處，比如它可能會激發(fā)一些思考和進一步研究，受試者的勇氣也值得我們欽佩，否則想必鼓勵基因療法發(fā)展的George Church教授也不會為此蹚這趟渾水了。

實驗不錯，下次別搞了。

Brian Hanley之所以要搞這么草臺班子的自我實驗，是為了繞過不承認衰老是一種疾病的FDA的官方監(jiān)管。但其實時至2021，無論民間還是官方機構，對抗衰老醫(yī)學的看法都有所改觀，首個應用二甲雙胍靶向治療衰老的人體臨床已獲得批準，并逐步推進。

該實驗的負責人、阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院老化研究所所長Nir Barzilai教授，多年來一直致力于推動抗衰老臨床的落地，在時光派20天后即將舉辦的年會中，我們有幸邀請到了Nir Barzilai教授，以連線的形式為中國的抗衰老群體分享全球首個抗衰老臨床的最新進展和未來展望。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻

[1]Hanley, B. P., Brewer, K., & Church, G. (2021). Results of a 5-Year N-of-1 Growth Hormone Releasing Hormone Gene Therapy Experiment. Rejuvenation Research, 24(6), 424–433. https://doi.org/10.1089/rej.2021.0036

[2]Mazin, A. (2021, July 24). Dr. Nir Barzilai: “We Can Live Healthier for Longer.” Lifespan. Retrieved December 27, 2021, from https://www.lifespan.io/news/dr-nir-barzilai-we-can-live-healthier-for-longer/

[3]Chanson, P., & Salenave, S. (2008). Acromegaly. Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(1). https://doi.org/10.1186/1750-1172-3-17

[4]Levine, M. E., Lu, A. T., Quach, A., Chen, B. H., Assimes, T. L., Bandinelli, S., Hou, L., Baccarelli, A. A., Stewart, J. D., Li, Y., Whitsel, E. A., Wilson, J. G., Reiner, A. P., Aviv, A., Lohman, K., Liu, Y., Ferrucci, L., & Horvath, S. (2018). An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging, 10(4), 573–591. https://doi.org/10.18632/aging.101414

[5]Regalado, A. (2020, April 2). One Man’s Quest to Hack His Own Genes. MIT Technology Review. https://www.technologyreview.com/2017/01/10/154659/one-mans-quest-to-hack-his-own-genes/