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對于自然生命來說，衰老似乎是不可避免的，隨著年齡的增長，衰老細(xì)胞會(huì)在各種組織器官中積累，誘發(fā)過度炎癥，從而導(dǎo)致組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡和機(jī)體的衰敗。
近年來，免疫系統(tǒng)紊亂被認(rèn)為是衰老的一個(gè)重要生理特征，有研究報(bào)道，癌基因誘導(dǎo)的衰老肝細(xì)胞和損傷誘導(dǎo)的衰老星狀細(xì)胞分別被激活的T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞清除。然而，關(guān)于免疫系統(tǒng)是如何在自然衰老過程中監(jiān)測細(xì)胞衰老仍未可得知。
2022年11月2日，日本東京大學(xué)的中西誠（Makoto Nakanishi）團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Blocking
PD-L1–PD-1 improves
senescence surveillance and ageing phenotypes（阻斷PD-L1/PD-1可以改善衰老監(jiān)測和衰老表型）的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1在衰老細(xì)胞中異質(zhì)性表達(dá)，PD-L1陽性衰老細(xì)胞會(huì)隨著年齡的增長而不斷在體內(nèi)積累。通過PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷療法來清除PD-L1陽性的衰老細(xì)胞，或?qū)⒊蔀橐环N頗具前景的抗衰老治療策略。
近些年來，腫瘤免疫治療的興起，為人類徹底攻克“萬病之王”——癌癥帶來了新的曙光。其中，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已成為當(dāng)下最熱門的免疫療法之一，該療法顯著改變了目前癌癥治療的格局，而PD-1/PD-L1免疫阻斷療法正是最典型的代表。
程序性細(xì)胞死亡受體（PD-1），是一種重要的免疫抑制分子，它可以下調(diào)免疫系統(tǒng)響應(yīng)從而避免自身免疫病。PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合將啟動(dòng)T細(xì)胞的程序性死亡，促使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸，PD-1/PD-L1免疫阻斷療法通過抑制這一過程從而誘導(dǎo)強(qiáng)烈而持久的抗腫瘤反應(yīng)。
在這項(xiàng)最新研究中，中西誠團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞水平和自主構(gòu)建的 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性細(xì)胞群在衰老細(xì)胞中顯著且特異性地增加，并且會(huì)隨著年齡的增長而不斷積累。值得注意的是，與PD-L1陰性衰老細(xì)胞相比，PD-L1陽性衰老細(xì)胞表達(dá)更多的炎癥相關(guān)基因。換而言之，相比普通衰老細(xì)胞，PD-L1陽性衰老細(xì)胞的積累可能會(huì)產(chǎn)生更有害的后果。
PD-L1陽性衰老細(xì)胞會(huì)隨著年齡的增長而不斷在體內(nèi)積累
為了闡明衰老細(xì)胞中PD-L1表達(dá)增加的調(diào)控機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對PD-L1陽性衰老細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq分析。研究結(jié)果顯示，PD-L1在衰老細(xì)胞中的異質(zhì)積累至少部分是由于E2F1結(jié)合基序介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和蛋白酶體活性降低引起的。此外，通過體外T細(xì)胞殺傷實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性衰老細(xì)胞對T細(xì)胞免疫監(jiān)視有抵抗力，表明衰老細(xì)胞中的PD-L1表達(dá)是逃避T細(xì)胞免疫所必需的。
PD-L1陽性衰老細(xì)胞對活化的CD8+ T細(xì)胞具有抗性
基于上述的研究結(jié)果，中西誠團(tuán)隊(duì)在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中測試了PD-1抗體的抗衰老作用。研究結(jié)果顯示：1）注射PD-1抗體小鼠的肺、肝和腎中tdTomato+細(xì)胞總數(shù)顯著低于IgG對照組；2）抗PD-1治療減少了tdTomato+細(xì)胞中的PD-L1+亞群，但不減少tdTomato-細(xì)胞中的PD-L1+亞群，表明細(xì)胞毒性T細(xì)胞確實(shí)參與了細(xì)胞衰老的免疫監(jiān)視。
抗PD-1治療減少了tdTomato+細(xì)胞中的PD-L1+亞群
更重要的是，在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中，與IgG對照組相比，抗PD-1治療顯著改善了老年小鼠的年齡依賴性肺泡體積增加、肝脂質(zhì)沉積、握力下降和運(yùn)動(dòng)能力下降等一系列的衰老生理表型。這些改善效應(yīng)在抗PD-1治療的年輕小鼠中未被觀察到。
抗PD-1治療顯著改善了老年小鼠的衰老生理表型
不僅如此，中西誠團(tuán)隊(duì)在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中也獲得了類似的結(jié)果：PD-L1陽性衰老細(xì)胞的清除增加肝臟的低密度脂蛋白（LDL）分泌并減少NASH進(jìn)展中的脂質(zhì)積累。這表明依賴于衰老和NASH的衰老細(xì)胞通過PD-L1/PD-1通路逃避細(xì)胞免疫。因此，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法可以減弱PD-L1陽性衰老細(xì)胞對T細(xì)胞的抑制信號，重新激活免疫監(jiān)視，清除衰老細(xì)胞并改善各種與年齡相關(guān)的表型。
PD-L1陽性衰老細(xì)胞的炎癥相關(guān)表型
在治療安全性方面，此前有研究表明，長期的抗PD-1治療會(huì)誘發(fā)全身性自身免疫性疾病，或是增加肝癌負(fù)擔(dān)。但中西誠團(tuán)隊(duì)表示，在他們試驗(yàn)的短期治療（三周抗PD-1治療）中，沒有觀察到這些副作用。
研究團(tuán)隊(duì)在論文中寫道，為了控制年齡相關(guān)疾病的免疫治療，可能有必要通過考慮增強(qiáng)的免疫清除、急性炎癥的耐受性和組織修復(fù)的速度之間的平衡，以及減少給藥的劑量和頻率，來優(yōu)化每種治療的使用。
