胃腸道環(huán)境是如何影響藥物溶解吸收的？（三）

一般而言，胃腸道環(huán)境是恒定的。以前也的確沒有深入思考過這個(gè)問題。但是真實(shí)情況是這樣嗎？其實(shí)根本就不是這樣的。人體胃腸道環(huán)境會(huì)因?yàn)楦鞣N各樣的因素而發(fā)生變化，比如喝一杯水都可能會(huì)導(dǎo)致胃中的酸度減低。不僅如此，物種與物種之間的胃腸道差異更大。因此，這一期剖析胃腸道環(huán)境對(duì)藥物吸收的影響。

胃腸道生理環(huán)境

我們首先看看胃腸道本身的生理環(huán)境如何。

用圖來一點(diǎn)一點(diǎn)的解釋。首先我們可以看到胃腸道從上到下分為食道，胃，空腸，回腸以及結(jié)腸。從口腔到食道的時(shí)間非常短，藥物在這部分的吸收那是微乎其微，我們?cè)谶@里不做分析。那么在胃中，胃本身的表面積僅僅只有0.1m2，藥物停留時(shí)間只有0.5-3.5h。相比較其他區(qū)域，其停留時(shí)間是比較短暫的，表面積也是最小的，這也就可以理解為什么藥物在胃中的吸收比例是非常有限的。在空腸和回腸中，藥物停留的時(shí)間久，表面積也是極大。相比之下，我們就很容易理解為什么大部分藥物都在小腸中被吸收了。接著我們?cè)偕钊胗^察胃腸道pH的變化趨勢。小腸中的pH變化趨勢是從4.4-8.0，這使得堿性的藥物在靠上端的小腸部位離子化溶解吸收，酸性的藥物在靠底端的小腸部位離子化溶解吸收。

不同物種的胃腸道環(huán)境區(qū)別

大家其實(shí)都知道，不同物種之間的胃腸道環(huán)境是不一樣的，但是區(qū)別有多大？可能我們并沒有深入去比較。那么這次深入的分析一下他們的區(qū)別。如圖所示。

如果藥物主要通過小腸吸收，那么相比其他物種，藥物在大鼠中可以以較快的速度進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。因?yàn)樗幬镞M(jìn)入小腸需要在胃中停留一些時(shí)間，這也就是胃排空時(shí)間。大鼠的胃排空時(shí)間僅僅需要10分鐘。這就意味著藥物在大鼠中可以很快到達(dá)小腸。所以藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度較快。

胃腸道不同部位的pH不同，不同種屬之間胃腸道的pH值更加不同。比如鼠和人屬于分泌酸性物質(zhì)的物種，但狗就分泌的很少。如果藥物的溶解性非常依賴pH，那么在不同種屬之間的溶解度會(huì)出現(xiàn)很大的差異，這就會(huì)導(dǎo)致藥物吸收在不同種屬之間的差異也會(huì)很大。舉個(gè)例子，化合物L(fēng)-735524是印地那韋的類似物。由于其結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)含氮基團(tuán)，所以它的溶解很依賴pH，pH發(fā)生變化，其溶解度也會(huì)發(fā)生很大的變化。在較低的pH中，溶解度會(huì)很好（因?yàn)殡x子化程度高）。

食物對(duì)藥物吸收的影響

我們?cè)缦戎?，如果藥物的親脂性較大，那么食用高脂餐會(huì)提高藥物的溶解度從而提高腸道吸收。這一策略已經(jīng)說明了我們平時(shí)所吃的食物對(duì)胃腸道環(huán)境的影響。而在藥物開發(fā)階段，這些因素也不得不好好的考慮。比如，在空腹的時(shí)候，胃的pH是1.4，而在飽腹之后，pH則變?yōu)?.9。這就解釋了有些藥品說明書上面會(huì)出現(xiàn)飯前或飯后服用的提示。除了會(huì)影響pH，還有有哪些影響繼而對(duì)藥物吸收造成影響呢？

1.每個(gè)患者所吃的食物都不一樣，這樣會(huì)導(dǎo)致每個(gè)患者之間的吸收和暴露量都會(huì)不一樣；

2.食物會(huì)延長胃排空時(shí)間，進(jìn)入小腸較為緩慢，這就會(huì)導(dǎo)致藥物在未進(jìn)入腸道就被破壞的比例增加，從而降低吸收；

3.食物還會(huì)增加胃腸道的血流量，這就使得藥物以低濃度快速的運(yùn)送到肝被代謝，這也使得生物利用度降低；

以上幾點(diǎn)在表中可以比對(duì)一下。最后最重要的影響因素還屬膽汁酸鹽的釋放，膽汁酸鹽可以形成膠束使得脂溶性的藥物的溶解性大大提高。這是有利的一部分。