匆匆高鐵上，看見(jiàn)最近有關(guān)注過(guò)的結(jié)直腸癌領(lǐng)域相關(guān)的最新文獻(xiàn)，對(duì)于結(jié)直腸癌的掌握程度不如肝膽胰，只能就其中的一些圖表進(jìn)行整理，期望對(duì)關(guān)注結(jié)直腸癌免疫治療處于落后階段的大的癌種的同行有所幫助。我收拾下車(chē)了，石家莊好。

——期刊介紹——

期刊全稱(chēng)：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology，期刊縮寫(xiě)：Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. ?2021最新影響因子?(2022年6月28日公布) ：73.082

——摘 要——

在基于基因組改變的靶向治療時(shí)代，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療策略一直在改變。在開(kāi)始系統(tǒng)性治療之前，建議確定患者腫瘤基因組的KRAS和NRAS、BRAF（V600E）突變、ERBB2以及MSI/MMR狀態(tài)。對(duì)于缺乏MMR和BRAF（V600E）的mCRC患者，既往隨機(jī)III期試驗(yàn)已經(jīng)確定了帕博利珠單抗一線治療的療效，以及Encorafenib（康奈非尼，是一種具有獨(dú)特靶向結(jié)合特性的BRAF抑制劑）聯(lián)合西妥昔單抗作為二線或三線治療的療效。此外，在其他罕見(jiàn)的分子分型中，如ERBB2改變和KRAS G12C突變，已經(jīng)成為研發(fā)的熱點(diǎn)。2022年3月，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合治療ERBB2陽(yáng)性mCRC的適應(yīng)癥在日本獲得批準(zhǔn)。由于罕見(jiàn)的基因組改變，種群高度分散，因此在臨床開(kāi)發(fā)中需要采取各種策略。

目前，腫瘤診斷方法的臨床開(kāi)發(fā)，如NTRK融合和腫瘤突變負(fù)荷，已成功地將相應(yīng)的藥物引入臨床實(shí)踐?？紤]到由于成本效益和罕見(jiàn)性而導(dǎo)致的隨機(jī)試驗(yàn)的困難，一個(gè)有希望的解決方案可能是利用疾病登記處基于分子分型的真實(shí)世界證據(jù)作為外部對(duì)照證據(jù)。

文章要點(diǎn)

• 對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的最佳臨床實(shí)踐，強(qiáng)烈建議確定患者的KRAS和NRAS、BRAF V600E突變、ERBB2和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和/或錯(cuò)配修復(fù)（MMR）狀態(tài)；

• MSI-H和/或dMMR腫瘤患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）是公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療法；

• 在日本，鑒于SCRUM日本注冊(cè)處的真實(shí)數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)了曲妥珠單抗加帕妥珠單抗；抗KRAS?G12C抑制劑聯(lián)合抗EGFR抗體在KRAS G12C突變腫瘤患者中是有希望的治療方案。

  
  

  
  

圖1.?靶點(diǎn)突變頻率

MSI- H/dMMR（3.5%-5%）、BRAF V600E突變（5%-9%）、KRAS突變和NRAS外顯子2、3和4突變（45%-55%）。KRAS和NRAS突變與BRAF V600E突變通常是互斥的。KRAS G12C突變估計(jì)在所有mCRC中為3%。ERBB2在mCRC中很少擴(kuò)增和/或過(guò)度表達(dá)，估計(jì)為3%（RAS和BRAF野生型腫瘤中為5-7%）。BRAF非V600E突變和MET擴(kuò)增估計(jì)分別為1-2%和1-2%。

圖2.?SCRUM日本相關(guān)研究和SCRUM日本注冊(cè)的相關(guān)性

2015年至2022年，國(guó)家癌癥中心東區(qū)醫(yī)院（NCCHE）根據(jù)全國(guó)基因組篩查項(xiàng)目SCRUM-Japan GI-SCREEN、GOZILA、MONSTER-SCREEN-1和MONSTAR-SCREEN-2篩查了30000名患者。具有特定基因改變的患者已納入相關(guān)臨床試驗(yàn)。2017年，NCCHE還建立了監(jiān)管分級(jí)注冊(cè)平臺(tái)（SCRUM Japan registry）。在這項(xiàng)登記中，NCCHE前瞻性地收集了SCRUM日本相關(guān)臨床試驗(yàn)中罕見(jiàn)分子改變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療的療效數(shù)據(jù)，這些罕見(jiàn)分子改變有望獲得新藥開(kāi)發(fā)，如BRAF、ERBB2、MET、BRCA、FGFR和NFE2L2。目前，已經(jīng)匯集了450多名罕見(jiàn)分子改變的患者，他們的數(shù)據(jù)將作為外部控制數(shù)據(jù)供批準(zhǔn)。SCRUM-日本，日本個(gè)體化藥物癌癥基因組篩查項(xiàng)目。ctDNA、循環(huán)腫瘤DNA；TMB-H，腫瘤突變負(fù)擔(dān)高。

圖3. 治療流程圖

表1. Reported clinical trials of immuno-oncology therapy for patients with mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer

表2. Reported clinical trials of targeted therapy for patients with?BRAF-mutated metastatic colorectal cancer

表3.?Reported clinical trials of targeted therapy for patients with ERBB2-positive metastatic colorectal cancer

圖4. 罕見(jiàn)分子突變的臨床開(kāi)發(fā)策略

基于監(jiān)管分級(jí)登記的真實(shí)世界證據(jù)可以用作罕見(jiàn)分子亞型的外部對(duì)照。根據(jù)研究者在SCRUM日本注冊(cè)中心的經(jīng)驗(yàn)，研究者想提出一種罕見(jiàn)分子分型患者的藥物批準(zhǔn)策略。應(yīng)為中等頻率（5%或以上）突變的患者進(jìn)行隨機(jī)III期試驗(yàn)，例如BRAF V600E、MSI-H/dMMR。隨后，首次應(yīng)用于低頻率（1-5%）突變的患者（例如，KRAS G12C或ERBB2陽(yáng)性）需要進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)，而如果需要擴(kuò)展應(yīng)用，則可以考慮使用合格的癌癥登記處（例如SCRUM-Japan登記處）提供的真實(shí)世界證據(jù)或不提供真實(shí)世界證據(jù)的單臂II期試驗(yàn)。最后，對(duì)于突變頻率極低（1%或更低）的患者（例如NTRK融合），可以考慮進(jìn)行有或無(wú)真實(shí)證據(jù)的單臂II期試驗(yàn)。

圖5.?耐藥基因突變的當(dāng)前和下一代臨床試驗(yàn)

目前，血漿檢測(cè)主要用于檢測(cè)二次耐藥，反應(yīng)性靶向治療主要用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（a部分）?；赟CRUM-Japan平臺(tái)，東部國(guó)家癌癥中心醫(yī)院（NCCHE）根據(jù)組織和/或血漿檢測(cè)結(jié)果篩選了30000名患者。在NCCHE的大多數(shù)靶向治療試驗(yàn)中，在治療前后進(jìn)行了連續(xù)的血漿和/或組織基因組測(cè)試。通過(guò)積累基因組改變的縱向數(shù)據(jù)，NCCHE計(jì)劃

建立基因改變數(shù)據(jù)庫(kù)，并識(shí)別基于人工智能的預(yù)測(cè)因子，以制定先發(fā)制人的治療策略。如果在治療前可以預(yù)測(cè)二次耐藥引起的基因改變，臨床試驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)將發(fā)生改變。此外，NCCHE可以開(kāi)發(fā)聯(lián)合療法，從一開(kāi)始就通過(guò)克隆基因改變同時(shí)阻斷可能的耐藥性。NCCHE的綜合數(shù)據(jù)將導(dǎo)致基于人工智能的下一代臨床開(kāi)發(fā)。ctDNA、循環(huán)腫瘤DNA（b部分）。

參考文獻(xiàn)

Bando H, Ohtsu A, Yoshino T. Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jan 20. doi: 10.1038/s41575-022-00736-1. Epub ahead of print. PMID: 36670267.