編者按

俗話說(shuō)得好：千里之堤，潰于蟻穴。細(xì)胞衰老和個(gè)體衰老也有類(lèi)似的關(guān)系，細(xì)胞衰老如同這蟻穴，個(gè)體衰老就好比千里之堤，我們對(duì)蟻穴導(dǎo)致千里大堤崩潰的過(guò)程了如指掌，但我們卻不清楚細(xì)胞衰老是怎樣導(dǎo)致個(gè)體衰老的？清理蟻穴可以阻止大堤的崩潰，那么清理衰老的細(xì)胞能否延緩衰老呢？

Senolytic之父James L. Kirkland于2021年10月07日發(fā)表的文章 “Strategies for targeting senescent cells in human disease”為我們解開(kāi)了疑惑，他在文章中詳細(xì)地描述了細(xì)胞衰老的標(biāo)識(shí)、細(xì)胞衰老導(dǎo)致個(gè)體衰老的機(jī)制、清除衰老細(xì)胞的Senolytic療法以及最新的臨床進(jìn)展。

該篇文章發(fā)表在Nature旗下的抗衰老專題的子刊Nature Aging上。小編在這里為大家揭秘細(xì)胞衰老與個(gè)人衰老之間那“糾纏不清”的關(guān)系，帶大家了解Senolytic療法的前沿進(jìn)展以及可能存在的問(wèn)題。

細(xì)胞衰老是什么？

細(xì)胞衰老最早由海夫利克于1961年提出，指的是一種細(xì)胞命運(yùn)，最典型的特征是在應(yīng)激條件下細(xì)胞的DNA停止復(fù)制[1]，應(yīng)激條件包括壓力、輻射、端?？s短（復(fù)制次數(shù)過(guò)多）等[2]。

此外，細(xì)胞還會(huì)分泌出衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，而SASP會(huì)誘導(dǎo)炎癥，引發(fā)局部或全身的組織損傷[3]。

衰老細(xì)胞的存在并非沒(méi)有意義，它們會(huì)產(chǎn)生促進(jìn)組織修復(fù)的細(xì)胞因子，防止傷口和器官在愈合過(guò)程中過(guò)度纖維化[4]，此外，衰老細(xì)胞分泌的炎癥細(xì)胞因子還能激活其鄰近的細(xì)胞的OSKM基因(一種誘導(dǎo)體細(xì)胞變成干細(xì)胞的基因)表達(dá)，使得鄰近細(xì)胞變成干細(xì)胞[5]。

雖然衰老細(xì)胞具有一定的益處，但其有害影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)益處，它存在于各種器官和系統(tǒng)，是引起各種疾病甚至導(dǎo)致死亡的“幕后推手”。

細(xì)胞衰老的標(biāo)識(shí)

如何來(lái)判斷一個(gè)細(xì)胞是衰老細(xì)胞呢？空口無(wú)憑是不行的，必須要用某種手段來(lái)衡量它，這就要涉及到細(xì)胞衰老的標(biāo)識(shí)。目前最主要的特征是DNA復(fù)制的停滯、線粒體和溶酶體代謝異常以及細(xì)胞核的變化。

No.1

DNA復(fù)制的停滯

衰老細(xì)胞的p21和p16信號(hào)通路異?；钴S，使得復(fù)制中必不可少的Rb蛋白失去活性，細(xì)胞無(wú)法開(kāi)始進(jìn)行DNA復(fù)制[6]。

No.2

線粒體和溶酶體的代謝異常

溶酶體中有一種水解酶叫β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)，它只在衰老細(xì)胞中表達(dá)催化β-半乳糖苷的水解[7]。脂褐素是溶酶體消化不了所剩下的“垃圾”，隨著細(xì)胞的衰老，脂褐素慢慢地沉積，我們常見(jiàn)的老年斑就是脂褐素造成的[8]。衰老細(xì)胞中能量代謝容易發(fā)生紊亂，而線粒體是細(xì)胞的“能量工廠”，代謝紊亂后耗氧增加，產(chǎn)生了更多的自由基來(lái)破壞細(xì)胞[9]。通過(guò)檢測(cè)β-半乳糖苷酶活性、脂褐素濃度、線粒體功能等指標(biāo)就可以鑒別衰老細(xì)胞。

No.3

細(xì)胞核的變化

細(xì)胞核中最典型的特征就是端粒了，端粒是用來(lái)穩(wěn)定染色體末端結(jié)構(gòu)的，當(dāng)DNA每復(fù)制一次，端粒就會(huì)縮短一點(diǎn)。衰老細(xì)胞由于復(fù)制次數(shù)多，其端粒普遍較短[10]。

細(xì)胞衰老的關(guān)鍵物質(zhì)——SASP

SASP主要由數(shù)百個(gè)具有生物活性的小分子蛋白質(zhì)(細(xì)胞因子)構(gòu)成，由衰老細(xì)胞直接分泌或外泌體(一種囊泡)包裹分泌[2]。SASP不但是衰老細(xì)胞的分泌物，反過(guò)來(lái)它還會(huì)加速衰老。

年齡較大的人免疫力比較差，許多衰老細(xì)胞無(wú)法被免疫系統(tǒng)清除，就會(huì)分泌出SASP，而SASP會(huì)幫助衰老細(xì)胞對(duì)抗免疫系統(tǒng)的清除，這也進(jìn)一步地導(dǎo)致了衰老細(xì)胞的積累[11]。積累的衰老細(xì)胞會(huì)分泌更多的SASP，造成慢性炎癥，促進(jìn)免疫力持續(xù)下降。如此循環(huán)，衰老細(xì)胞會(huì)越來(lái)越多，加速了人體的衰老。

下圖簡(jiǎn)單地描述了SASP加速衰老的機(jī)制。

圖注：SASP導(dǎo)致衰老細(xì)胞積累的正反饋通路

清除衰老細(xì)胞的療法——Senolytic療法

既然是衰老細(xì)胞引起了衰老，那么從理論上來(lái)講清除衰老細(xì)胞就可以延緩衰老，科學(xué)家們根據(jù)這個(gè)思路開(kāi)發(fā)出了Senolytic療法，“seno”是衰老的意思，“l(fā)ytic”是摧毀意思，直譯是摧毀衰老，準(zhǔn)確地來(lái)說(shuō)就是摧毀衰老細(xì)胞。

Senolytic療法的藥物種類(lèi)較少，包括達(dá)沙替尼和槲皮素（D+Q）、漆黃素等[12]。由于Senolytic藥物是一次性清除衰老細(xì)胞，因此不需要連續(xù)用藥，一般是每隔一段時(shí)間，等衰老細(xì)胞積累起來(lái)再給藥，這樣效果更好[13]。

下表顯示的是正在進(jìn)行的Senolytic藥物的臨床試驗(yàn)，大部分正在II期臨床試驗(yàn)中，而D+Q針對(duì)糖尿病引起的腎臟病變的中期結(jié)果已經(jīng)出爐，顯示D+Q可以有效減少衰老細(xì)胞的數(shù)量和改善衰老指標(biāo)[14]。

圖注：正在進(jìn)行的Senolytic藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)展

早期的Senolytic藥物是通過(guò)破壞衰老細(xì)胞對(duì)抗細(xì)胞凋亡的一系列信號(hào)通路(SCAPs)，使衰老細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而清除衰老細(xì)胞?，F(xiàn)在的Senolytic藥物除了抑制SCAPs外，還利用衰老細(xì)胞的特征來(lái)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)清除衰老細(xì)胞的能力[12]。

例如把CAR-T應(yīng)用到Senolytic上來(lái)，把腫瘤細(xì)胞的抗原換成衰老細(xì)胞的抗原，T細(xì)胞就會(huì)選擇性地清除衰老細(xì)胞。小鼠的臨床試驗(yàn)上已經(jīng)證明了這種方法的可行性，經(jīng)過(guò)治療后肝纖維化小鼠的壽命得到了延長(zhǎng) [15]。Senolytic藥物不僅效果顯著，由于是間歇給藥，副作用得到有效控制，安全性有保障。

治療細(xì)胞衰老的路在何方？

在過(guò)去的十年中，有關(guān)細(xì)胞衰老的研究呈指數(shù)增長(zhǎng)，但有很多關(guān)鍵的問(wèn)題仍然沒(méi)有得到解決。例如不同細(xì)胞類(lèi)型的衰老細(xì)胞的特征（如端粒長(zhǎng)度和縮短速率）并不相同。即使是同一類(lèi)型的細(xì)胞，由于其衰老誘導(dǎo)方式不同，表現(xiàn)也不完全一樣。此外，在臨床試驗(yàn)中，動(dòng)物和人類(lèi)的衰老細(xì)胞差異又會(huì)使得這一問(wèn)題更加復(fù)雜化。衰老細(xì)胞之間的差異性使得為衰老細(xì)胞“量身定做”Senolytics療法變得比較困難，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為仍需持續(xù)關(guān)注。

雖然這些問(wèn)題解決起來(lái)比較棘手，但隨著人類(lèi)對(duì)衰老細(xì)胞的理解進(jìn)一步深入，我們相信總有一天會(huì)被蓬勃發(fā)展的細(xì)胞衰老領(lǐng)域逐個(gè)攻破和解決。抗衰老的道路是曲折的，但前途是光明的！

—— TIMEPIE ——

參考文獻(xiàn)

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