隨著衰老的進程，器官的老化、病變和損傷極大地威脅著人類的壽命，很多時候，人類生命并非不能繼續(xù)維持，但是體內(nèi)某個器官的“罷工”卻可能為整個生命體帶去滅頂之災(zāi)。于是人們想到了換器官，如果器官壞了、不靈了，總是修修補補還不如直接換一個。

《紐約時報》將器官移植列入“活到200歲指南”的方法大全中，愛因斯坦醫(yī)學(xué)院教授也大力支持“只有‘組織和器官替換’才是延緩衰老的長久之策”，器官移植不再局限為重疾患者的救命良藥，還逐漸發(fā)展為了抗衰愛好者眼中的“永生捷徑”。

隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，心臟、腎臟、肝臟等器官[1]陸陸續(xù)續(xù)加入“可替換”行列，那作為人類生命活動的中樞操控者，大腦什么時候也能替換？

近日，來自賓夕法尼亞大學(xué)的Isaac Chen教授團隊在1區(qū)高分雜志《Cell Stem Cell》上發(fā)表了驚人研究成果，證實了大腦移植的可能性[2]。

從1954年第一例器官移植圓滿成功開始，器官移植慢慢走進人類的生活，成為一種不可替代的醫(yī)療方法。在科學(xué)家們的不懈努力下，現(xiàn)如今“器官來源不足”已經(jīng)成功取代“缺乏器官移植技術(shù)”成為該領(lǐng)域的主要問題，但是大腦仍然不在這個“可移植器官”的行列里。

盡管所有器官都對我們的生命至關(guān)重要，但是大腦依然是最特殊的一個。大腦由數(shù)十億個神經(jīng)元組成，且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，神經(jīng)元和神經(jīng)元之間的復(fù)雜相互作用形成了大腦對身體其他部分的控制和調(diào)節(jié)，大腦不同部位負責(zé)不同的生理功能，讓生命活動有條不紊[3]。但是大腦的特殊和重要性并不能讓它免于衰老和疾病的侵蝕。

圖注：大腦結(jié)構(gòu)

隨著年齡的增長，人類的認知功能不斷下降，大腦會經(jīng)歷可塑性降低[4]、血流量減少[5]、神經(jīng)發(fā)生減少[6]以及錯誤折疊蛋白的積累[7]等問題，問題多而棘手，卻沒有理想的解決方案，大腦衰老和損傷問題亟待解決。

之前的研究顯示，在實驗動物之間，腦組織的移植是可行的，并且可以發(fā)揮原有的神經(jīng)功能[8]，但是這種方法在人類應(yīng)用之間，隔著無法攻克的倫理問題。

在直接器官移植行不通的前提下，研究者們開始思考，能不能用干細胞培養(yǎng)腦組織，作為腦移植的器官源呢？早在2013年，奧地利科學(xué)院的研究者們就在生物學(xué)頂刊《Nature》上發(fā)文，展示了“干細胞分化大腦類器官”的成果[9]，而今天的這項“腦移植研究”也正是通過大腦類器官實現(xiàn)的。

首先我們來了解一下這項研究中用到的“大腦類器官”的概念。

大腦類器官其實就是由干細胞增殖分裂而成的一小塊組織，但這并不是簡單的細胞堆積，大腦類器官在很大程度上再現(xiàn)了腦細胞類型的多樣性和結(jié)構(gòu)[10]。

在對大腦類器官概念的了解的基礎(chǔ)上，研究人員從一項類器官的實驗中看到了大腦移植的可能性，整個實驗先后分為三個階段：

No.1

人腦類器官的建立和移植

在這項研究中，研究者們用人類干細胞造出了前腦皮質(zhì)類器官，并在第80天，類器官可以分辨出大腦皮質(zhì)層（大腦功能最高級的部分）的時候?qū)⑵湟浦驳饺藶閾p傷的大鼠大腦中。此時類器官已經(jīng)有了成熟神經(jīng)元的分化，但是干細胞依然占據(jù)很大的比例。

圖注：人腦類器官的建立和移植。B和G為移植前和移植后的類器官，F(xiàn)為大鼠的大腦情況

在之后的3個月里，研究者們不間斷地觀察和檢測實驗大鼠大腦中的類器官狀況和功能。在免疫抑制劑環(huán)孢菌素A的作用下，被移植到大鼠腦子里的人腦類器官細胞存活率高達82.1%，且其中的凋亡細胞隨著時間的推移不斷下降。至此，人腦類器官在大鼠腦子正式站穩(wěn)了腳跟。

移植進去的類器官良好適應(yīng)，茁壯成長，表現(xiàn)出了健康、血管化良好和尺寸穩(wěn)定等喜人狀況，而它們對實驗鼠的大腦也沒產(chǎn)生負面影響。

圖注：大鼠的大腦成像，其中綠色的部分為移植的人腦類器官

通過對免疫細胞的檢測可以發(fā)現(xiàn)，實驗大鼠的腦子里，CD68+和Iba+免疫細胞的確有所增加，但是和單純損壞大腦不移植類器官的對照組大鼠比并不存在顯著差異。也就是，接受類器官移植的大鼠大腦里并沒有產(chǎn)生嚴重的炎癥反應(yīng)。

在3個月的實驗期里，他們用各種神經(jīng)細胞標(biāo)識檢測實驗大鼠的大腦，發(fā)現(xiàn)類器官在大鼠的腦子里進化成了和大鼠自身腦子相類似的細胞組成：神經(jīng)祖細胞、端腦細胞、各皮質(zhì)層細胞、膠質(zhì)細胞應(yīng)有盡有，且這些都是類器官自己努力的成果，而非大鼠細胞遷移到類器官中。

No.2

人腦類器官和大鼠大腦神經(jīng)回路的形成

在確定了基本結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性后，研究者們正式開始探究這項實驗中的核心問題——人腦類器官究竟能不能在大鼠腦子里發(fā)揮合適的神經(jīng)系統(tǒng)功能。

神經(jīng)功能的發(fā)揮離不開神經(jīng)回路的建立，所以研究者們首先檢測了類器官中神經(jīng)元和大鼠大腦神經(jīng)元之間神經(jīng)回路的建立。

通過熒光標(biāo)記他們發(fā)現(xiàn)，從類器官中發(fā)出的神經(jīng)信號被廣泛地傳播到大鼠的大腦中，除了近端腦組織，這些神經(jīng)信號甚至跨越了中線來到了對面?zhèn)鹊碾蓦阵w結(jié)構(gòu)中，最遠可達1.85mm，對于大鼠的小腦袋來說，已經(jīng)是非常遠的距離了。

圖注：大鼠大腦中，人腦類器官發(fā)出的神經(jīng)信號傳播甚廣

類器官的信號能順利傳播到大鼠腦子里，大鼠腦子里的信號也不甘示弱。研究者們分別用狂犬病毒和單純皰疹病毒感染大鼠神經(jīng)組織，通過病毒的走向來描繪神經(jīng)信號走向，然后發(fā)現(xiàn)，這些病毒也順利地順著“網(wǎng)線”（神經(jīng)回路）傳到了類器官里。

圖注：狂犬病毒追蹤法作用下，類器官中未感染細胞為紅色，感染細胞為黃色和綠色

至此，實驗已經(jīng)證明，類器官不僅僅是在大鼠腦子里站住了腳，甚至已經(jīng)開始和“當(dāng)?shù)赝林苯⒙?lián)系，那么下一步就是徹底融入開始工作，發(fā)揮應(yīng)有價值了。

No.3

人腦類器官在大鼠大腦中實現(xiàn)價值

在接下去的實驗中，研究者們正式開始探究人腦類器官在大鼠大腦中的“工作情況”。

他們將檢測腦電波的電極插入了類器官和大鼠自己的大腦中，再給予大鼠一定的視覺刺激。類器官順利地產(chǎn)生了和大鼠本身大腦類似的腦電波。雖然類器官中對刺激產(chǎn)生反應(yīng)的時間稍長，電位振幅較小，工作神經(jīng)元稍少，但其他指標(biāo)幾乎一模一樣。

圖注：大鼠自身大腦（左）和人腦類器官（右）在視覺刺激下的神經(jīng)活動波形

也就是說，雖然人腦類器官距離大鼠自身的大腦還存在一定的差距，但是它的確能在大鼠大腦中發(fā)揮替代作用，協(xié)助原來的神經(jīng)組織完成神經(jīng)活動。

在本項研究中，研究者們其實采納了2種可以分化增殖的干細胞：人胚胎干細胞H9-GFP和人誘導(dǎo)干細胞（iPSc）AICS，之前的多項研究大多采用胚胎干細胞，但是通過這項研究發(fā)現(xiàn)，其實用誘導(dǎo)干細胞也并不會讓類器官的功效打折扣。

圖注：胚胎干細胞和誘導(dǎo)干細胞

存活率方面，兩種干細胞相似，在形成的類器官組織方面，誘導(dǎo)干細胞略小一點，但是在細胞凋亡方面，胚胎干細胞還比誘導(dǎo)干細胞略高一點。在后續(xù)的功能實驗中，研究者們只應(yīng)用了誘導(dǎo)干細胞形成的類器官，也順利地完成實驗。

人胚胎干細胞來源于人類胚胎組織，而誘導(dǎo)干細胞來源于體細胞，誘導(dǎo)干細胞不僅在來源方面更易獲得，還規(guī)避了可能存在的倫理問題。

———///———

雖然在腦移植的研究中，現(xiàn)如今還只能應(yīng)用干細胞分化的類器官來嘗試實驗，但是這項研究的成果為未來更深的研究打下了堅實的基礎(chǔ)。

在不久的將來，不影響思想和人格、不產(chǎn)生倫理問題、還能解決大腦衰老和損傷的方法說不定能實現(xiàn)呢？

—— TIMEPIE ——

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參考文獻

[1] Meyer, F., Weil-Verhoeven, D., Prati, C., Wendling, D., & Verhoeven, F. (2021). Safety of biologic treatments in solid organ transplant recipients: A systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism, 51(6), 1263–1273. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2021.08.013

[2] Jgamadze, D., Lim, J. T., Zhang, Z., Harary, P. M., Germi, J., Mensah-Brown, K., Adam, C. D., Mirzakhalili, E., Singh, S., Gu, J. B., Blue, R., Dedhia, M., Fu, M., Jacob, F., Qian, X., Gagnon, K., Sergison, M., Fruchet, O., Rahaman, I., Wang, H., … Chen, H. I. (2023). Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system. Cell stem cell, 30(2), 137–152.e7. https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.004

[3] Sporns O. (2013). Structure and function of complex brain networks. Dialogues in clinical neuroscience, 15(3), 247–262. https://doi.org/10.31887/DCNS.2013.15.3/osporns

[4] Clark, B. C., & Taylor, J. L. (2011). Age-related changes in motor cortical properties and voluntary activation of skeletal muscle. Current aging science, 4(3), 192–199. https://doi.org/10.2174/1874609811104030192

[5] Moskalenko, Y. E., Ryabchikova, N. A., Weinstein, G. B., Halvorson, P., & Vardy, T. C. (2011). Changes of circulatory-metabolic indices and skull biomechanics with brain activity during aging. Journal of integrative neuroscience, 10(2), 131–160. https://doi.org/10.1142/S021963521100266X

[6] Salta, E., Lazarov, O., Fitzsimons, C. P., Tanzi, R., Lucassen, P. J., & Choi, S. H. (2023). Adult hippocampal neurogenesis in Alzheimer's disease: A roadmap to clinical relevance. Cell stem cell, 30(2), 120–136. https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.002

[7] Cuanalo-Contreras, K., Schulz, J., Mukherjee, A., Park, K. W., Armijo, E., & Soto, C. (2023). Extensive accumulation of misfolded protein aggregates during natural aging and senescence. Frontiers in aging neuroscience, 14, 1090109. https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.1090109

[8] Santos-Torres, J., Heredia, M., Riolobos, A. S., Jiménez-Díaz, L., Gómez-Bautista, V., de la Fuente, A., … & Yajeya, J. (2009). Electrophysiological and synaptic characterization of transplanted neurons in adult rat motor cortex. Journal of neurotrauma, 26(9), 1593-1607.

[9] Lancaster, M. A., Renner, M., Martin, C. A., Wenzel, D., Bicknell, L. S., Hurles, M. E., Homfray, T., Penninger, J. M., Jackson, A. P., & Knoblich, J. A. (2013). Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature, 501(7467), 373–379. https://doi.org/10.1038/nature12517

[10] Qian, X., Song, H., & Ming, G. L. (2019). Brain organoids: advances, applications and challenges. Dev.