初步臨床試驗表明，迷幻藥麥角酸二乙胺（LSD）和裸蓋菇素通過其代謝產(chǎn)物裸蓋茹素（psilocin，PSI）有望成為具有長期治療效果的速效抗抑郁藥。迷幻藥通過激活五羥色胺-2A受體（5-HT2A）產(chǎn)生的急性致幻作用限制了其廣泛的臨床應(yīng)用，此外，迷幻藥還有可能會在易感人群中引發(fā)致幻劑持續(xù)感知障礙（HPPD）或不可逆的精神病發(fā)作。

然而，最近的研究表明，迷幻化合物的致幻作用可以與其抗抑郁和促進(jìn)可塑性的作用分開。也就是說，保留了迷幻藥的抗抑郁作用，但沒有致幻作用。然而，目前尚不清楚這些單獨的影響是如何介導(dǎo)的。

近日，芬蘭赫爾辛基大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心Eero Castrén、Plinio C. Casarotto團(tuán)隊和物理系Ilpo Vattulainen團(tuán)隊合作在Nature Neurosciences上發(fā)表研究，他們發(fā)現(xiàn)麥角酸二乙胺（LSD）和psilocin可以直接與TrkB結(jié)合，其親和力是其他抗抑郁藥的1000倍。此外，迷幻藥和抗抑郁藥與TrkB二聚體跨膜結(jié)構(gòu)域內(nèi)不同的位點結(jié)合，但有部分重疊。

1、迷幻藥是高親和力的TrkB配體

研究人員首先測試了迷幻藥是否與TrkB相結(jié)合，采用免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)放射性標(biāo)記的LSD（3H-LSD）直接與人，大鼠和小鼠的TrkB具有高親和力[Fig.1a]。值得注意的是，LSD對TrkB的親和力比氟西汀和氯胺酮等其他抗抑郁藥對TrkB1的親和力高出1000倍。

此外，還發(fā)現(xiàn)PSI以高親和力取代與TrkB結(jié)合的3H-LSD，而氟西汀和氯胺酮顯示出明顯較低的TrkB親和力[Fig.1b]。而用相應(yīng)的TrkA序列（TrkA.TM）取代TrkB的跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）完全消除了LSD結(jié)合，這將LSD結(jié)合位點限制在TrkB TMD上?？偠灾?，這些數(shù)據(jù)表明TrkB TMD二聚體是迷幻藥的高親和力主要靶標(biāo)。

Figure 1 迷幻藥與TrkB結(jié)合

2、迷幻藥促進(jìn)BDNF信號傳導(dǎo)

研究人員接下來檢測TrkB二聚化和對迷幻藥反應(yīng)的相互作用。LSD和PSI在納摩爾濃度下能誘導(dǎo)野生型（WT）TrkB的二聚作用快速而持久地增加，但這種作用在WT:Y433F異二聚體（Y433F+/-）中被消除[Fig.2a-c]。螯合細(xì)胞外BDNF的TrkB.FC阻止LSD和BDNF對TrkB二聚化的影響。此外，LSD增強(qiáng)了極低濃度BDNF對TrkB二聚化的作用，推測是通過穩(wěn)定TrkB二聚化。在WT和Y433F+/-之間或用LSD或BDNF處理后，未觀察到總TrkB表達(dá)的差異[Fig.2e,f]。

這些數(shù)據(jù)表明，迷幻藥不會直接激活TrkB，但它們對TrkB二聚化的影響取決于內(nèi)源性BDNF的釋放，這與變構(gòu)效應(yīng)一致。此外，迷幻藥還促進(jìn)BDNF下游信號傳導(dǎo)。且其作用依賴于BDNF和TrkB，并且不需要5-HT2A的激活。

Figure 2 迷幻藥促進(jìn)TrkB二聚化

3、迷幻藥促進(jìn)神經(jīng)元可塑性并依賴于BDNF和TrkB

接下來，在表達(dá)GFP標(biāo)記的TrkB神經(jīng)元培養(yǎng)物中使用光漂白后的熒光恢復(fù)（FRAP）來研究迷幻藥對TrkB運(yùn)輸?shù)挠绊?。發(fā)現(xiàn)LSD有力地提高了熒光回收率（+42.42%），然后是PSI（+22.72%）。此外，LSD和PSI處理24h后顯著增加了WT小鼠成熟神經(jīng)元的樹突棘密度，并且這種作用依賴于BDNF的釋放，而不是5-HT2A的激活[Fig.3c-e]。

Figure 3 迷幻藥誘導(dǎo)的神經(jīng)元可塑性依賴于TrkB和BDNF，而不是5-HT2A的激活

4、LSD對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可塑性和行為的影響

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)LSD單次給藥4w后，小鼠海馬齒狀顆粒細(xì)胞DGCs數(shù)量增加了一倍，但Y433F+/-小鼠中存活的DGCs數(shù)量沒有增加，表明LSD對DGC存活的影響是通過其與TrkB的結(jié)合介導(dǎo)的[Fig.4a,b]。頭部抽搐反應(yīng)可靠地報道LSD了在人類中誘導(dǎo)的致幻作用，這些作用依賴于5-HT2A的激活，與TrkB的活性無關(guān)，作者發(fā)現(xiàn)，在用LSD治療的Y433F+/-小鼠中頭部抽搐反應(yīng)正常發(fā)生，但被M100907阻斷[Fig.4c,d]，這表明迷幻藥的致幻和促神經(jīng)元可塑性作用之間存在分離。

反復(fù)進(jìn)行強(qiáng)迫游泳試驗（rFST）的慢性應(yīng)激嚙齒動物模型中，LSD單次給藥后產(chǎn)生了持續(xù)的抗抑郁樣作用。同時，LSD也有助于條件性恐懼反應(yīng)的消散，持續(xù)至少4周[Fig.4]。這些結(jié)果強(qiáng)烈表明，TrkB在神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和行為水平上介導(dǎo)LSD的可塑性相關(guān)和抗抑郁樣作用，但不參與其致幻作用。

Figure 4 TrkB介導(dǎo)LSD對神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和行為的作用

總結(jié)與展望

在本文中，主要發(fā)現(xiàn)迷幻藥通過與TrkB的高親和力結(jié)合來促進(jìn)神經(jīng)元可塑性和可塑性相關(guān)的行為效應(yīng)。迷幻藥并不是直接的TrkB激動劑，但它們能通過促進(jìn)活性突觸中釋放的內(nèi)源性BDNF而產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)。BDNF在受刺激突觸中的活性依賴性釋放有助于以犧牲非活性突觸為代價選擇性地穩(wěn)定活性突觸，這對Hebbian型可塑性至關(guān)重要。
總之，該研究結(jié)果表明TrkB是迷幻藥誘導(dǎo)可塑性的關(guān)鍵靶點，并且缺乏5-HT2A活性的高親和力TrkB陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能保留了迷幻藥的抗抑郁潛力，而沒有致幻作用。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01316-5

參考文獻(xiàn)

Moliner, Rafael et al. “Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB.” Nature neuroscience vol. 26,6 (2023): 1032-1041. doi:10.1038/s41593-023-01316-5

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

標(biāo)簽：腦科學(xué)