房產(chǎn)大亨Ari Rastegar每月花費(fèi)7000美元只為注射干細(xì)胞；美女CEO Elizabeth Parrish不惜重金親身嘗試基因編輯抗衰；軟件大亨Bryan Johnson狂砸200萬(wàn)試遍抗衰干預(yù)……

古有專屬皇帝的“煉丹術(shù)士”，今有富豪一擲千金只為活到200歲。

抗衰干預(yù)千千萬(wàn)，究竟是什么樣的干預(yù)方法，才能讓富豪們無(wú)怨無(wú)悔掏錢(qián)？

圖注：論一個(gè)富豪為了重返18歲能?chē)L試多少抗衰干預(yù)手段

前不久，派派有幸邀請(qǐng)到全球首位基因療法逆轉(zhuǎn)衰老試驗(yàn)者——BioViva基因療法公司CEO，Elizabeth Parrish參加我們的直播連線活動(dòng)。

看上去正值妙齡的她實(shí)際上已經(jīng)52歲，因?yàn)樯硐仁孔湓谧约荷砩显囼?yàn)基因療法抗衰而聞名。

圖注：是不是很難相信她已經(jīng)52歲？

她所用的基因編輯方法，是通過(guò)載體（腺相關(guān)病毒、脂質(zhì)納米顆粒等）將目標(biāo)基因遞送到生物體內(nèi)，達(dá)到抗衰延壽等目的[1]。

圖注：基因編輯的兩類(lèi)分支：體內(nèi)編輯和體外編輯[2]

目前，抗衰老領(lǐng)域正在靶向TERT（端粒酶基因）、APOE（阿茲海默癥相關(guān)基因）、Klotho（長(zhǎng)壽基因）、FOXO（長(zhǎng)壽基因）、SIRT（長(zhǎng)壽基因）、VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因）等開(kāi)展基因編輯研究。

早在10多年前，便有研究證明，靶向端粒酶（TERT）的基因編輯能顯著改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的衰老相關(guān)疾病和表征，延長(zhǎng)小鼠壽命。

近幾年，APOE也被證明與衰老相關(guān)的認(rèn)知退化高度相關(guān)。靶向兩種基因的基因編輯干預(yù)方法正在邁入人體臨床階段（NCT04133649、NCT04133454、NCT04110964和NCT03634007）[3]。

但是基因編輯稍有不慎便會(huì)造成嚴(yán)重后果。例如1999年，18歲的杰西·蓋爾辛格死于體內(nèi)基因編輯引起的全身炎癥反應(yīng)[4]。

如果你為了抗衰不怕風(fēng)險(xiǎn)，那還得準(zhǔn)備100萬(wàn)美元。

曾經(jīng)有一個(gè)基因療法公司Libella發(fā)布了一項(xiàng)人體臨床實(shí)驗(yàn)招募，揚(yáng)言能讓受試者年輕20歲，但是他們得自掏腰包，每人100萬(wàn)美元。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)最終不了了之，但是報(bào)出的價(jià)格卻是實(shí)打?qū)嵉摹笆袌?chǎng)價(jià)”。

目前，美國(guó)FDA只批準(zhǔn)過(guò)極少數(shù)基因編輯藥物用于罕見(jiàn)病，其中最貴的藥物Zolgensma（針對(duì)脊髓型肌萎縮癥）高達(dá)210萬(wàn)美元[5]。

圖注：看上去其貌不揚(yáng)？其實(shí)價(jià)值210萬(wàn)美元

這樣難以承擔(dān)的高昂價(jià)格也有其正當(dāng)理由：市場(chǎng)相對(duì)較小、開(kāi)發(fā)成本高和市場(chǎng)獨(dú)占性。即使有政策和科研支持，每個(gè)新藥物的平均研發(fā)成本高達(dá)約5億美元[5]。

但如果相關(guān)研究成熟，開(kāi)發(fā)成本降低，再加上應(yīng)用廣泛化，“高處不勝寒”的基因編輯也會(huì)有平價(jià)的一天。

昂貴的基因編輯讓人望而生畏，細(xì)胞療法也同樣“不可攀”。

在細(xì)胞療法中，較常見(jiàn)的有兩種：

No.1

CAR細(xì)胞療法

CAR細(xì)胞療法的主要載體是免疫細(xì)胞：研究者們將生物體內(nèi)的細(xì)胞提出體外，使其表達(dá)一個(gè)附加的“CAR零件”，擴(kuò)增后再回輸給原生物體[6]。

圖注：CAR-T療法流程

在CAR的加持下，免疫細(xì)胞的殺傷能力得到提升，并能專門(mén)針對(duì)某類(lèi)癌細(xì)胞而盡量不傷及無(wú)辜。例如B細(xì)胞白血病的緩解率在CAR-T的幫助下能從常規(guī)療法的20%攀升到81%，治療效果驚人[7]。

能靶向癌細(xì)胞自然也能靶向衰老細(xì)胞，目前CAR療法正在作為一種Senolytics（衰老細(xì)胞清除策略）藥物被引進(jìn)衰老生物學(xué)的地盤(pán)，并已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了有效消融衰老細(xì)胞、延長(zhǎng)生存期、恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)等效果[8]。

效果驚人，價(jià)格也同樣驚人。

因暫時(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化而必須采用的人工作業(yè)生產(chǎn)、研究、監(jiān)管、持續(xù)監(jiān)測(cè)、醫(yī)院整合、產(chǎn)品管理和運(yùn)輸、臨床效果不確定性等[9-10]，都在為CAR療法“層層加價(jià)。

目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)的幾款針對(duì)癌癥的CAR-T產(chǎn)品從37.3萬(wàn)美元到47.5萬(wàn)美元（276-329萬(wàn)人民幣）不等[11]?？梢韵胂?，如果現(xiàn)在有相似效果的抗衰CAR產(chǎn)品獲批，價(jià)格也會(huì)十分“感人”。

圖注：5款FDA批準(zhǔn)CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格

No.2

干細(xì)胞療法

同樣基于細(xì)胞，將干細(xì)胞注射到人體里實(shí)現(xiàn)抗衰的細(xì)胞療法，卻在抗衰老人群中更受歡迎，隨便扒拉一個(gè)抗衰富豪的抗衰履歷，幾乎都能發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法的身影。

該療法得到了較為充足的研究支持。

例如，間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)行了I期和II期人體臨床試驗(yàn)，并證實(shí)了其應(yīng)對(duì)衰老虛弱的安全性和有效性[12]；造血干細(xì)胞可以預(yù)防或減輕與年齡相關(guān)的免疫缺陷并延長(zhǎng)健康壽命[13]……

而最關(guān)鍵的是，干細(xì)胞療法比前兩者便宜得多：6000-30000美元（4萬(wàn)-21萬(wàn)人民幣）/次[14]。

“便宜”也有便宜的道理。干細(xì)胞來(lái)源相對(duì)廣泛，健康人捐獻(xiàn)的外周血、骨髓、臍帶、脂肪組織等都能提供干細(xì)胞[15]；且干細(xì)胞移植的流程相對(duì)簡(jiǎn)單，只需要培養(yǎng)注射沒(méi)有其他復(fù)雜操作。

雖然價(jià)格相對(duì)較低，但水分也較大。

2018年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)研究顯示，共有243個(gè)網(wǎng)站在提供各種干細(xì)胞療法，用于應(yīng)對(duì)疼痛、身體損傷、各種疾病和不適、美容、衰老、性增強(qiáng)等[16]，但良莠不齊，缺乏監(jiān)管[17]，虛假營(yíng)銷(xiāo)不在少數(shù)。

圖注：我國(guó)對(duì)干細(xì)胞行業(yè)的嚴(yán)格監(jiān)管

如果能擠出干細(xì)胞市場(chǎng)中的水分，嚴(yán)格規(guī)范干細(xì)胞療法行業(yè)，價(jià)格相對(duì)親民的干細(xì)胞抗衰療法，或許能成為第一批入駐普通人生活的“高端抗衰干預(yù)”也未可知。

在對(duì)衰老問(wèn)題的討論中，有不少人是“以換代修”理念的忠實(shí)教徒，而血漿置換就是其中的典型代表。

2005年加州大學(xué)的Conboy夫婦教授發(fā)現(xiàn)，年輕血液能讓小鼠重返青春[18]，自此，抗衰界掀起了換血熱潮。

富豪們尋找年輕血源，媒體則公開(kāi)嘲諷他們?yōu)椤拔怼?，但在針?shù)h相對(duì)之外，仔細(xì)調(diào)查就會(huì)發(fā)現(xiàn)，這種血漿置換干預(yù)方法好像……并不能算真的天價(jià)？

圖注：經(jīng)典嘲諷影視作品——霸道總裁和他的輸血小秘書(shū)

在學(xué)界、媒體還在為輸血的倫理問(wèn)題爭(zhēng)論不休的時(shí)候，Conboy夫婦已經(jīng)悄悄把輸血換成了血液稀釋。去除原有的、帶有衰老相關(guān)因子的血漿，再用添加了白蛋白的生理鹽水作為替代，不論是小鼠還是人類(lèi)，都成功實(shí)現(xiàn)抗衰延壽[19-20]。

而這種已經(jīng)得到臨床實(shí)驗(yàn)證明、能讓人年輕化的新型血漿置換價(jià)格幾何？

通過(guò)文獻(xiàn)我們能看到明顯的降低趨勢(shì)：10多年前的文獻(xiàn)中還需要約10萬(wàn)美元一次（人民幣約70萬(wàn)）[21]，而到2022年已經(jīng)降至至886英鎊每次（人民幣不到1萬(wàn)）[22]，再難登天價(jià)之列。

價(jià)格是降下來(lái)了，但血漿置換還存在和干細(xì)胞一樣的問(wèn)題：市場(chǎng)參差，良莠不齊。

2019年。美國(guó)FDA就發(fā)布公告表示，想要換血抗衰的人應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，他們也會(huì)對(duì)這一行業(yè)嚴(yán)格監(jiān)管[23]。

身價(jià)超18億的金·卡戴珊（Kim Kardashian）在接受采訪時(shí)表示，只要能變得更年輕，她甚至愿意每天吃屎。

隨著腸道菌群對(duì)全身健康以及抗衰延壽的重要性被越來(lái)越多人所知，吃屎抗衰似乎也不再是一件新鮮事。

吃屎的學(xué)名叫糞菌移植，其實(shí)就是將糞便從健康人轉(zhuǎn)移到他人的體內(nèi)[24]。

在篩選冷凍后，糞便能通過(guò)結(jié)腸鏡或膠囊等方式進(jìn)入受試者身體，而其中相對(duì)簡(jiǎn)便的膠囊模式，便是抗衰極客們口中常說(shuō)的吃屎了（其實(shí)也有直接口服的，但是實(shí)在……）。

圖注：糞菌移植的流程

通過(guò)糞菌移植，能修復(fù)受試者的腸道菌群，所以主要被用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（癥狀為腹瀉、結(jié)腸炎等）[25]。

而隨著研究的深入，腸道微生物失調(diào)正式入駐“十二大衰老標(biāo)識(shí)”，糞菌移植的效果自然不再限于腸道微生物的調(diào)整，而是能在調(diào)節(jié)壽命和與年齡相關(guān)的疾病發(fā)病機(jī)制中起到直接作用[26]。

糞菌移植并不復(fù)雜價(jià)格也比我們想象的要便宜得多，折合人民幣約1萬(wàn)，甚至比服用調(diào)節(jié)菌群的抗生素藥物還要實(shí)惠[27]。

圖注：糞菌移植和抗生素療法對(duì)比

2023年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的全球首款糞菌移植膠囊藥物就要上市。這款由雀巢和生物公司SERS聯(lián)合推出的VOWST膠囊目前定價(jià)17500美元一瓶，但是已加入商業(yè)和醫(yī)療保險(xiǎn)“豪華套餐”[28]。

不需要18億身價(jià)也能輕松體驗(yàn)的糞菌移植，除了對(duì)受試者接受度差一點(diǎn)，被傳為富豪專屬實(shí)屬“大霧”。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

享譽(yù)全球的“新加坡抗衰國(guó)師”布萊恩肯尼迪教授曾說(shuō)過(guò)：“我的研究不為富豪，而是希望每個(gè)人都長(zhǎng)命百歲”。其實(shí)對(duì)于大多數(shù)科學(xué)家或者科學(xué)研究來(lái)說(shuō)，也是如此。

衰老生物學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)各種各樣的力量，私人資本的聚集也是其中重要的一環(huán)。筆者覺(jué)得，對(duì)于這些“天價(jià)”干預(yù)手段，富豪們拿到的與其說(shuō)是“霸王票”，不如說(shuō)是“早享票”或者“內(nèi)測(cè)票”，他們盯上了這些尚未成熟的技術(shù)，自然要付出非同常人的代價(jià)。

而作為普通人的我們，不如耐心等待技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的成熟，百萬(wàn)抗衰藥，總會(huì)有 “飛入尋常百姓家”的機(jī)會(huì)。就像曾幾何時(shí)，NMN也是富豪抗衰的代言詞之一，到現(xiàn)如今不也不再稀奇？

相信在未來(lái)科學(xué)和社會(huì)的發(fā)展下，“每個(gè)人都能輕松長(zhǎng)命百歲”的美好愿景，終將會(huì)實(shí)現(xiàn)。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長(zhǎng)壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來(lái)最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1] Raguram, A., Banskota, S., & Liu, D. R. (2022). Therapeutic in vivo delivery of gene editing agents. Cell, 185(15), 2806–2827. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.045

[2] Li, H., Yang, Y., Hong, W., Huang, M., Wu, M., & Zhao, X. (2020). Applications of genome editing technology in the targeted therapy of human diseases: mechanisms, advances and prospects. Signal transduction and targeted therapy, 5(1), 1. https://doi.org/10.1038/s41392-019-0089-y

[3] Yu, J., Li, T., & Zhu, J. (2023). Gene Therapy Strategies Targeting Aging-Related Diseases. Aging and disease, 14(2), 398–417. https://doi.org/10.14336/AD.2022.00725

[4] Vaiserman, A., De Falco, E., Koliada, A., Maslova, O., & Balistreri, C. R. (2019). Anti-ageing gene therapy: Not so far away?. Ageing research reviews, 56, 100977. https://doi.org/10.1016/j.arr.2019.100977

[5] Rigter, T., Klein, D., Weinreich, S. S., & Cornel, M. C. (2021). Moving somatic gene editing to the clinic: routes to market access and reimbursement in Europe. European journal of human genetics : EJHG, 29(10), 1477–1484. https://doi.org/10.1038/s41431-021-00877-y

[6] Lin, H., Cheng, J., Mu, W., Zhou, J., & Zhu, L. (2021). Advances in Universal CAR-T Cell Therapy. Frontiers in immunology, 12, 744823. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.744823

[7] Maude, S. L., Laetsch, T. W., Buechner, J., Rives, S., Boyer, M., Bittencourt, H., Bader, P., Verneris, M. R., Stefanski, H. E., Myers, G. D., Qayed, M., De Moerloose, B., Hiramatsu, H., Schlis, K., Davis, K. L., Martin, P. L., Nemecek, E. R., Yanik, G. A., Peters, C., Baruchel, A., … Grupp, S. A. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. The New England journal of medicine, 378(5), 439–448. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709866

[8] Amor, C., Feucht, J., Leibold, J., Ho, Y. J., Zhu, C., Alonso-Curbelo, D., Mansilla-Soto, J., Boyer, J. A., Li, X., Giavridis, T., Kulick, A., Houlihan, S., Peerschke, E., Friedman, S. L., Ponomarev, V., Piersigilli, A., Sadelain, M., & Lowe, S. W. (2020). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature, 583(7814), 127–132. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9

[9] Choi, G., Shin, G., & Bae, S. (2022). Price and Prejudice? The Value of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy. International journal of environmental research and public health, 19(19), 12366. https://doi.org/10.3390/ijerph191912366

[10] Egri, N., Ortiz de Landazuri, I., San Bartolomé, C., Ortega, J. R., Espa?ol-Rego, M., & Juan, M. (2020). CART manufacturing process and reasons for academy-pharma collaboration. Immunology letters, 217, 39–48. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2019.10.014

[11] Fiorenza, S., Ritchie, D. S., Ramsey, S. D., Turtle, C. J., & Roth, J. A. (2020). Value and affordability of CAR T-cell therapy in the United States. Bone marrow transplantation, 55(9), 1706–1715. https://doi.org/10.1038/s41409-020-0956-8

[12] Zhu, Y., Ge, J., Huang, C., Liu, H., & Jiang, H. (2021). Application of mesenchymal stem cell therapy for aging frailty: from mechanisms to therapeutics. Theranostics, 11(12), 5675–5685. https://doi.org/10.7150/thno.46436

[13] Ro?man P. (2020). How Could We Slow or Reverse the Human Aging Process and Extend the Healthy Life Span with Heterochronous Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Rejuvenation research, 23(2), 159–170. https://doi.org/10.1089/rej.2018.2164

[14] Turner L. (2015). US stem cell clinics, patient safety, and the FDA. Trends in molecular medicine, 21(5), 271–273. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2015.02.008

[15] Godara, A., Siddiqui, N. S., Munigala, S., Dhawan, R., Kansagra, A. J., Rapoport, A. P., Yared, J. A., & Dahiya, S. (2021). Length of Stay and Hospital Costs for Patients Undergoing Allogeneic Stem-Cell Transplantation. JCO oncology practice, 17(3), e355–e368. https://doi.org/10.1200/OP.20.00170

[16] Murdoch, B., Zarzeczny, A., & Caulfield, T. (2018). Exploiting science? A systematic analysis of complementary and alternative medicine clinic websites' marketing of stem cell therapies. BMJ open, 8(2), e019414. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-019414

[17] Jin J. (2017). Stem Cell Treatments. JAMA, 317(3), 330. https://doi.org/10.1001/jama.2016.17822

[18] Conboy, I. M., Conboy, M. J., Wagers, A. J., Girma, E. R., Weissman, I. L., & Rando, T. A. (2005). Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature, 433(7027), 760–764. https://doi.org/10.1038/nature03260

[19] Mehdipour, M., Amiri, P., Liu, C., DeCastro, J., Kato, C., Skinner, C. M., Conboy, M. J., Aran, K., & Conboy, I. M. (2022). Small-animal blood exchange is an emerging approach for systemic aging research. Nature protocols, 17(11), 2469–2493. https://doi.org/10.1038/s41596-022-00731-5

[20] Kim, D., Kiprov, D. D., Luellen, C., Lieb, M., Liu, C., Watanabe, E., Mei, X., Cassaleto, K., Kramer, J., Conboy, M. J., & Conboy, I. M. (2022). Old plasma dilution reduces human biological age: a clinical study. GeroScience, 44(6), 2701–2720. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00645-w

[21] Heatwole, C., Johnson, N., Holloway, R., & Noyes, K. (2011). Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis crisis: an acute hospital cost comparison study. Journal of clinical neuromuscular disease, 13(2), 85–94. https://doi.org/10.1097/CND.0b013e31822c34dd

[22] Klemencic Kozul, T., Yudina, A., Donovan, C., Pinto, A., & Osman, C. (2022). Cost-minimisation analysis of plasma exchange versus IVIg in the treatment of autoimmune neurological conditions. BMC health services research, 22(1), 904. https://doi.org/10.1186/s12913-022-08210-z

[23] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/important-information-about-young-donor-plasma-infusions-profit

[24] Vindigni, S. M., & Surawicz, C. M. (2017). Fecal Microbiota Transplantation. Gastroenterology clinics of North America, 46(1), 171–185. https://doi.org/10.1016/j.gtc.2016.09.012

[25] Nandwana, V., & Debbarma, S. (2021). Fecal Microbiota Transplantation: A Microbiome Modulation Technique for Alzheimer's Disease. Cureus, 13(7), e16503. https://doi.org/10.7759/cureus.16503

[26] Parker, A., Romano, S., Ansorge, R. et al. (2022). Fecal microbiota transfer between young and aged mice reverses hallmarks of the aging gut, eye, and brain. Microbiome 10, 68. https://doi.org/10.1186/s40168-022-01243-w

[27] Arbel, L. T., Hsu, E., & McNally, K. (2017). Cost-Effectiveness of Fecal Microbiota Transplantation in the Treatment of Recurrent Clostridium Difficile Infection: A Literature Review. Cureus, 9(8), e1599. https://doi.org/10.7759/cureus.1599

[28] https://ir.serestherapeutics.com/static-files/ebff6db0-a3e5-4234-9a44-c3e7ddab7e4e