焦慮癥會遺傳嗎？最新綜述分享焦慮癥神經(jīng)生物學(xué)的遺傳學(xué)見解
焦慮和恐懼是對潛在或真實(shí)威脅的正常反應(yīng)。它們可能變得頻繁、過度和延長，損害正常功能，并導(dǎo)致病理性焦慮。焦慮癥，包括恐慌癥、社交焦慮癥、特定恐懼癥和廣泛性焦慮癥，是最常見的精神障礙，患病率約為14%。焦慮癥既有遺傳因素，也有環(huán)境因素。遺傳研究有可能識別與特定表型相關(guān)的特定遺傳變體。
近幾十年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）揭示了易患神經(jīng)精神疾病的變異，提示了這些疾病病因中的新神經(jīng)生物學(xué)途徑。
近日，芬蘭赫爾辛基大學(xué)醫(yī)學(xué)院Maija Kreetta Koskinen和Iiris Hovatta在Trends in Neurosciecnes發(fā)表綜述，回顧了近年來人類焦慮障礙的GWASs，以及嚙齒類動物模型中類似焦慮行為的遺傳學(xué)研究，為更好地理解焦慮癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制鋪平了道路。
1. 焦慮癥的動物模型
壓力，特別是心理社會壓力，是焦慮癥的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，最廣泛使用的焦慮癥動物模型是基于壓力暴露。與人類研究相比，動物模型的一個(gè)主要優(yōu)勢是能夠嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)環(huán)境，例如環(huán)境暴露，并能夠在特定時(shí)間點(diǎn)獲取組織樣本。重要的是，轉(zhuǎn)基因、光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)的最新進(jìn)展允許細(xì)胞類型和環(huán)路特異性操縱，并具有精確的時(shí)空控制[Fig.1]。
Figure 1 人類對焦慮癥的研究主要包括基因研究、神經(jīng)影像學(xué)和外周生物標(biāo)志物的研究
最好的情況是，動物模型應(yīng)具有病因（原因）和結(jié)構(gòu)（潛在機(jī)制）的有效性。然而，由于焦慮癥的原因在很大程度上是未知的，目前焦慮癥的動物模型是基于面部（癥狀學(xué)）有效性和預(yù)測（治療反應(yīng)）有效性。
2. 人類焦慮癥的遺傳景觀
GWAS的基本假設(shè)是，一種性狀的遺傳傾向是由于群體中常見的許多遺傳變異的累積效應(yīng)。通過對大量病例和對照的外顯子組測序，在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)了超罕見的蛋白質(zhì)截短變體。但據(jù)了解，目前尚無焦慮癥的外顯子組測序研究。
2.1 焦慮癥的人類遺傳學(xué)研究
Table 1總結(jié)了一些焦慮障礙或焦慮相關(guān)特征的全基因組顯著發(fā)現(xiàn)。許多已鑒定的風(fēng)險(xiǎn)變體位于基因的內(nèi)含子區(qū)域，表明它們調(diào)節(jié)宿主基因的功能。并且，在這里作者還描述了對這些調(diào)節(jié)焦慮相關(guān)基因的機(jī)制研究已經(jīng)開展[Table 2]。
Table 1 基于焦慮障礙GWAS的焦慮相關(guān)基因的統(tǒng)計(jì)
Table 2 通過人類GWASs鑒定的焦慮相關(guān)基因在嚙齒動物中的研究
3. 嚙齒動物焦慮模型的腦基因表達(dá)譜
如前所述，壓力是焦慮障礙的主要危險(xiǎn)因素，動物模型中的焦慮機(jī)制研究通?；?strong>慢性壓力暴露。這些研究產(chǎn)生了三個(gè)總體信息：（i）個(gè)體行為差異（即對壓力誘導(dǎo)的焦慮癥狀的敏感性或抵抗性）與不同的基因表達(dá)反應(yīng)相關(guān)；（ii）雄性和雌性對壓力的行為和轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)不同；以及（iii）遺傳背景在調(diào)節(jié)應(yīng)激易感性和抵抗性方面具有重要作用。
3.1 應(yīng)激敏感和抵抗特異性基因表達(dá)反應(yīng)
慢性社交挫敗應(yīng)激小鼠模型（CSDS），會導(dǎo)致與焦慮和抑郁相關(guān)的行為和生理癥狀，已被廣泛用于研究應(yīng)激誘導(dǎo)的基因表達(dá)變化，并表征應(yīng)激易感抵抗的特異性機(jī)制。例如，CSDS應(yīng)激后mPFC、腹側(cè)海馬（vHPC）和NAc中的RNA測序確定了易感和抵抗特異性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其中樞基因。
3.2 性別特異性應(yīng)激誘導(dǎo)的基因表達(dá)變化
大腦基因表達(dá)研究表明，慢性應(yīng)激后存在很大的性別差異。在一項(xiàng)檢查慢性可變應(yīng)激后基因表達(dá)譜的研究中，在mPFC和NAc中，只有20-25%的DEG雄性和雌性之間重疊。編碼雙特異性磷酸酶6（Dusp6）的基因被鑒定為雌性特異性應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)基因，而編碼空氣門同源盒1（Emx1）的基因則被鑒定為雄性特異性應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)基因。
3.3 遺傳背景問題
近交系嚙齒類動物的天生焦慮樣行為差異很大，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，焦慮相關(guān)表型可能因小鼠系的遺傳背景而異。C57BL/6系及其子系和FVB/NJ系的小鼠通常具有較低水平的先天性焦慮樣行為，而DBA/2J、BALB/cJ和A/J系的老鼠具有相對較高的先天性焦慮樣行為。不同的近交系在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為方面也存在差異。此外，近交系小鼠對抗焦慮藥的反應(yīng)也不同，并且對飼養(yǎng)條件表現(xiàn)出不同的行為反應(yīng)。
值得注意的是，基因表達(dá)研究還發(fā)現(xiàn)了不同品系之間的相反效應(yīng)。與對照組相比，應(yīng)激易感C57BL/6NCrl小鼠的線粒體基因表達(dá)上調(diào)，但在DBA/2NCrl小鼠中下調(diào)。值得注意的是，在驚恐障礙患者中，在驚恐發(fā)作期間，血細(xì)胞中線粒體相關(guān)通路下調(diào)，類似于表現(xiàn)出焦慮樣表型的DBA/2NCrl小鼠中的效應(yīng)。
近交系的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是所有動物在基因上都是相同的，從而減少了表型變異，但重要的是要記住，結(jié)果可能不能推廣到其他品系。根據(jù)不同的研究問題，使用幾種近交系背景、雜交小鼠或遠(yuǎn)交系也可能是一個(gè)不錯的選擇。
總結(jié)與展望
理解焦慮癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制需要結(jié)合人類和模型生物的研究。盡管迄今為止人類GWASs和小鼠模型中基因表達(dá)研究的重疊是適度的，但將小鼠模型的優(yōu)勢用于“組學(xué)篩選”，以形成用于人類焦慮癥的轉(zhuǎn)化研究仍然很少，包括嚙齒類動物和人類在內(nèi)的組學(xué)實(shí)驗(yàn)也是如此。
為了在嚙齒類動物和人類研究之間取得更好的一致性，需要通過開發(fā)基于例如遺傳信息的病原學(xué)有效模型來提高當(dāng)前嚙齒類動物模型的翻譯有效性（translational validity）?；趪X類動物模型研究形成的特定假設(shè)可以在人類臨床或流行病學(xué)樣本中進(jìn)行檢驗(yàn)。希望，這類研究的神經(jīng)生物學(xué)見解能夠轉(zhuǎn)化為對焦慮癥患者有益的治療方法。
參考文獻(xiàn)：
Koskinen, Maija-Kreetta, and Iiris Hovatta. “Genetic insights into the neurobiology of anxiety.” Trends in neurosciences, S0166-2236(23)00023-1. 22 Feb. 2023, doi:10.1016/j.tins.2023.01.007
編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
