CSCO指南是先于NCCN指南將肝細胞癌和膽道惡性腫瘤分開的，此次，肝癌指南要等5月份之后再更新調(diào)整，此次更新的是膽道惡性腫瘤。

2023年CSCO膽道惡性腫瘤診療指南更新解讀的還是北京大學腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科周軍教授，一如既往的穩(wěn)健臺風，侃侃而談。

在更新解讀2023年CSCO指南前，首先回顧了2022年CSCO指南更新要點。值得回顧的肯定是TOPAZ-1研究，奠定了免疫聯(lián)合方案在aBTC一線系統(tǒng)治療領域的地位，也在逐步改寫aBTC系統(tǒng)治療的新標準新格局。除此之外，BTC領域的精準靶向治療藥物，在2022年CSCO指南上就有所更新。

#?TOPAZ-1研究OS數(shù)據(jù)更新? 晚期BTC? 度伐利尤單抗+化療?

背景

• 晚期BTC是一種罕見的異質(zhì)性癌癥，預后較差。在對TOPAZ-1（NCT03875235）進行預先計劃的中期分析（數(shù)據(jù)截止日期為2021年8月11日）時，與PBO+GC相比，D+GC顯著改善了BTC晚期患者的OS（風HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；

• 此次大會報告了TOPAZ-1更新的OS數(shù)據(jù)和安全性分析。

  
  

  研究設計

結果

• 在數(shù)據(jù)截止日期（2022年2月25日），685名患者被隨機分為D+GC組（n=341）或PBO+GC（n=344）。隨訪中位時間為23.4個月（20.6-25.2）和 22.4個月（21.4-23.8）。

• mOS：與安慰劑+GemCis組相比，Durvalumab+GemCis顯著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。

• OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有預先指定的亞組中都是更為獲益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；復發(fā)，0.76 [0.49-1.20], 原發(fā)腫瘤位置（肝內(nèi)膽管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外膽管癌， 0.61 [0.41-0.91];? 膽囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（腫瘤面積陽性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。

• 12個月、18個月和24個月時的OS率（D+GC vs PBO+GC）分別為54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。

• 3/4級治療相關不良事件（D+GC vs PBO+GC）為：60.9% vs ?63.5%；任何研究藥物導致研究終止的TRAE為：8.9% vs ?11.4%

  
  

結論

• 與PBO相比，D+GC繼續(xù)顯示出具有臨床意義的獲益，在亞組分析中也是如此，并且隨著隨訪時間的延長，其安全性可管理，進一步支持D+GC作為晚期BTC患者的新一線治療標準。

  
  

2023版最大的更新要點肯定是基于Keynote966研究，帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑加吉西他濱，也成功實現(xiàn)了III期陽性結果。具體研究結果轉(zhuǎn)看：柳葉刀丨KN966研究：帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期膽道腫瘤

總計入組的患者量過千，帕博利珠單抗+Gem/Cis組為533人，安慰劑+Gem/Cis組為536人。要遠多于TOPAZ-1研究的入組樣本量（685名患者被隨機分為D+GC組（n=341）或PBO+GC（n=344））

患者基線水平分析，亞裔人數(shù)占比接近一半，與白人的比例相當。肝內(nèi)膽管癌的比例分別為60%和58%，遠高于肝外膽管癌和膽囊癌。分期狀態(tài)，轉(zhuǎn)移性患者比例分別為89%和88%。局部晚期患者分別為11%和12%。PD-L1 CPS ≥1的患者比例都為68%。

最終分析時的總生存期，帕博利珠單抗+Gem/Cis組mOS為12.7（11.5-13.6）m，安慰劑+Gem/Cis組mOS為10.9（9.9-11.6）m。HR 0.83 （95% Cl，0.72-0.95）p=0.0034，低于p=0.0200的顯著性界限。

亞組分析發(fā)現(xiàn)，ICC一如既往的免疫獲益高于GBC和肝外膽管癌。

在接受治療的人群中，帕博利珠單抗組529名參與者中的420人（79%）和安慰劑組534人中的400人（75%）的最大不良事件等級為3-4級；帕博利珠單抗組369名（70%）參與者和安慰劑組367名（69%）參與者出現(xiàn)了3至4級治療相關不良事件。帕博利珠單抗組有31名（6%）參與者和安慰劑組有49名（9%）參與者死于不良事件，其中帕博利珠單抗組中有8名（2%）和安慰劑組中有3名（1%）參與者死于治療相關不良事件。

化療方案療效提升嘗試：吉西他濱+順鉑+白蛋白紫杉醇

亞組分析發(fā)現(xiàn)，吉西他濱+順鉑+白蛋白紫杉醇（GCN）對比吉西他濱+順鉑（GC）組，從數(shù)值上來看，膽囊癌的OS和PFS獲益程度要遠高于肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌。但由于數(shù)量太少，無統(tǒng)計學差異。

近年來，BTC的精準靶向治療藥物進展迅速，IDH1、RET、FGFR等靶點都是獲益靶點。DS-8201在Her2陽性BTC領域也有研究報道。BTC亞型的基因突變，在很大程度上是重疊的，但iCCA的IDH1/2突變頻率很高（10-22%），在10-15%的患者中幾乎只發(fā)生FGFR2融合。靶向治療在ICC進展緩慢，2020年4月，F(xiàn)DA加速批準Pemigatinib（FGFR1-3抑制劑，佩米替尼，Incyte公司研發(fā)）上市，開啟了ICC靶向治療的新時代。2022年3月，佩米替尼又獲NMPA批準。但目前價格較貴，患者負擔壓力較重。但無疑也是ICC領域靶向治療的突破。

?BTC系統(tǒng)治療時間軸

2023年V1版膽管癌NCCN指南也與時俱進，對BTC的靶點突變頻率及相關靶向藥物進展進行了更新。

二線治療：Her2陽性人群，德喜曲妥珠單抗（2A類 II 級）？

二線治療：RET融合突變：普拉替尼/塞普替尼 （2B 類 II級）？

二線治療：艾伏尼布 1A類 II級?--- 1級 ？

雖然總體而言，BTC是相對罕見腫瘤，約占整個消化道腫瘤的3%，但相較于肝細胞癌，膽道惡性腫瘤，在免疫和精準靶向藥物領域進展同樣迅速，且基因突變型的靶向治療進展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝細胞癌。
既往的BTC治療，還是以吉西他濱為主的化療方案：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個評估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。Keynote966研究的成功，帕博利珠單抗聯(lián)合GC方案獲得陽性結果，將進一步改變BTC系統(tǒng)治療格局。