知乎上的一位朋友希望有人來介紹比較典型的有機合成案例，于是我寫下了這篇長文，并入選了 知乎 科學求真·與院士面對面 活動。

原文鏈接（可通過文章最后的閱讀原文跳轉(zhuǎn)）

https://www.zhihu.com/question/269077790/answer/1581332984

目錄

1. 尿素的合成——宣告活力論的死刑

2. 托品酮的合成——新合成反應的威力

3. 奎寧的合成——復雜分子全合成時代的開啟

4. 利血平（Reserpine）的合成——R.B. Woodward將全合成變成一門藝術(shù)

5. 逆合成分析法——E.J. Corey將全合成變成一門科學

我來講幾個經(jīng)典的例子，希望你能從中體會到有機全合成的魅力。

1. 尿素的合成——宣告活力論的死刑

在1828年之前，化學家們已經(jīng)能從生物體中獲得有機物，比如尿素、酒石酸、檸檬酸等，但是他們還不能人工合成任何有機物。因此他們認為有機物只能在生物的細胞中受到一種特殊力量——生活力——的作用下才能產(chǎn)生出來，因此人工合成是不可能的。這種思想被稱作活力論[1]。

1828年，德國化學家弗里德里?！ぞS勒圖用無機物質(zhì)氰酸鉀與硫酸銨來合成氰酸銨，結(jié)果卻得到了有機物尿素。這是歷史上第一個純粹從無機物制備得到有機物的例子——它說明了不需要生活力也可以合成有機物，至此宣告了活力論的死刑[2]。1845年Kolbe合成了醋酸更是為活力論釘牢了棺材釘[1]。

2. 托品酮的合成——新合成反應的威力

托品酮是合成可卡因的前體，最早由德國有機化學家里夏德·維爾施泰特（1915年諾貝爾化學獎得主）于1901年合成[3]。

維爾施泰特以環(huán)庚酮作為起始原料，經(jīng)過15步合成了托品酮。盡管路線中每一步的產(chǎn)率均較高，但由于步驟較多，使總產(chǎn)率大大降低，只有0.75％。這是一個什么概念呢？如果你有一公斤的起始反應物，最后只有7.5克進入到了產(chǎn)物之中。。。盡管如此，這在當時已經(jīng)是很大的成就了。他的合成路線如下[3]。

顯然，他這樣的合成路線不會是這部分的主角。真正的主角是英國化學家羅伯特·魯賓遜。1917年，魯濱遜利用曼尼希反應，僅以結(jié)構(gòu)簡單的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，僅通過一鍋反應（One-pot synthesis）就以17%的產(chǎn)率合成了托品酮——經(jīng)改進后甚至可以超過90％[3]——產(chǎn)率提升了100倍以上！

曼尼希反應直到1912年后才被提出，因此維爾施泰特在1901年時不可能想得到這個合成方法。而托品酮的合成也成為了有機化學全合成歷史上的一個經(jīng)典的例子——它證明了新反應的強大的威力——堪比降維打擊。

3. 奎寧的合成——復雜分子全合成時代的開啟

奎寧，俗稱金雞納霜，是一種用來治療瘧疾的藥物。在二戰(zhàn)期間，東南亞不少國家被日本占領(lǐng)，所以藥材來源短缺——伍德沃德（Woodward）提出希望人工合成之。在當時，有機化學總體上還是一門實驗學科，大家普遍認為如此復雜的分子難以被人工合成出來。1944年，Woodward和他的學生成功地合成了奎寧——給大家展示了一個事實：有機合成可以利用反應和結(jié)構(gòu)的知識理解并進行有機合成[4]。相較于Woodward其他的合成來說，這個合成并不算復雜，也不算頂尖，但是該合成是Woodward一生完成的無數(shù)極端復雜而精妙的合成里的第一個合成——它開啟了一個紀元。

4. 利血平（Reserpine）的合成——R.B. Woodward將全合成變成一門藝術(shù)

在Woodward眾多的全合成中，利血平（Reserpine）被視作最重要的例子之一[5]。在開始介紹這個合成之前，我希望首先介紹一下Woodward這位傳奇人物。

R.B. Woodward 16歲就被麻省理工（MIT）錄取，但是一年后因為除化學外其他成績太差被勸退，由此可見大神也偶爾會有挫折，不會一帆風順。18歲時他再度被MIT錄取，19歲取得學士學位，20歲取得博士學位，并且20歲時成為了哈佛大學的助理教授……Woodward因其在合成復雜有機分子方面的貢獻獲得了1965年的諾貝爾獎，但是他的成就遠不止如此。比如，Woodward在通過對維生素B12合成過程中得到的觀察的研究，與羅爾德·霍夫曼共同提出了預測周環(huán)反應過程中產(chǎn)物立體化學的規(guī)則（后世稱其為伍德沃德－霍夫曼規(guī)則）[4]——而霍夫曼則因此獲得了1981年諾貝爾化學獎，但是Woodward已于1979年去世而無法獲獎。如果Woodward當時還在世的話，將成為少有的兩次獲得諾貝爾獎的科學家[6]。另外，E.J. Corey于1990年因為提出逆合成分析法而獲得諾貝爾化學獎，不少人認為Woodward在這方面也有重大的貢獻。

現(xiàn)在讓我們再度回到利血平的合成。這個復雜的分子一共有五個環(huán)（不知北大著名的Cyclization Pei教授對此有沒有什么想法[7]）以及多個手性中心（在下圖中圈出）——如何在保證手性的情況下合成這么多的環(huán)是個巨大的問題。這個合成相當?shù)膹碗s，我不可能在這里面面俱到，有興趣的朋友可以自己查閱有關(guān)書籍，或者可以看這個Youtube視頻的介紹（如果你在海外的話）[8]。利血平一共有A-E五個環(huán)，被圈出來的全是手性中心，并且C3在酸性條件下還能消旋。所以，如果先合成了C3，則后續(xù)步驟不能用酸性環(huán)境——那將限制很多反應的應用；如果最后合成C3，也不一定就能得到希望的立體構(gòu)型。那怎么辦呢？這個問題我們一會兒討論。

另一個大難題就是表征問題。Woodward完成這個合成的時間是1958年，而當時并沒有商業(yè)化可用的NMR[9]。如何不用NMR來證明自己每一步的產(chǎn)物也是個難題，但Woodward運用自己高超的對儀器分析運用的能力解決了這一難題。

利血平的合成路線非常復雜，在此我挑選比較重要的地方介紹一下。Woodward合成路線的特點是對立體化學進行了巧妙的調(diào)控。比如他一開始使用了D-A反應來合成E環(huán)（化合物4），這樣合成E環(huán)的同時還留下了一個雙鍵，從而為后續(xù)的加成做準備。如果這時直接再環(huán)氧化并取代的話，由于位阻的方向是不能得到正確的立體構(gòu)型的。所以他額外做了一個五元環(huán)（化合物7），調(diào)整了位阻的方向使得后續(xù)能夠生成正確的立體構(gòu)型。之后通過Zn還原并開環(huán)，得到了化合物13，就是想要的立體構(gòu)型了——后續(xù)反應都是在堿性環(huán)境中進行的。這些巧妙的操作在他對于C3的處理上來說依然是小巫見大巫。下面讓我們來看看Woodward是如何處理C3手性問題的[5][8]。

在合成了化合物17后，所有的環(huán)都已經(jīng)形成，但是此時C3的立體構(gòu)型是不對的。17有兩種構(gòu)象，其中17a占主導；C3-H朝下（化合物17）和朝上（化合物21）也會形成平衡；21也有兩種構(gòu)象，其中21a占主導。如果將17b中標黃的部分連接起來，那么由于位阻的緣故平衡就會大大向21b移動，從而最終從17轉(zhuǎn)化為21，這樣只要后續(xù)反應都是在堿性條件下就能得到正確的立體構(gòu)型21了。這也是為什么合成中又經(jīng)過18-20的形成內(nèi)酯的步驟。Woodward的合成方法告訴人們通過透徹和理性的規(guī)劃，立體專一的合成是可以實現(xiàn)的。眾多他的合成工作采用的是通過引入剛性結(jié)構(gòu)因素于分子中，迫使分子形成某個特定結(jié)構(gòu)——他的這種首創(chuàng)的思路現(xiàn)在已經(jīng)變成一種研究的標準方法[4]。Woodward，使得有機合成成為了一門藝術(shù)。

5. 逆合成分析法——E.J. Corey將全合成變成一門科學

Woodward的合成方法雖然很漂亮，但是很難被其他人復刻——他的一些想法好像都來源于直覺。比如像我等普通人，很難去想出那么漂亮的合成路徑。而隨著天然有機物的種類雪崩式地增長，有機化學家們急切地需要一種標準化的思考方式。逆合成分析法應運而生——它的實質(zhì)是對目標分子的分拆，通過分析目標分子結(jié)構(gòu)，逐步將其拆解為更簡單、更容易合成的前體和原料，從而完成路線的設計。以下是一個課本級別的逆合成分析的思考例子[10]。

E.J. Corey作為最早系統(tǒng)化地提出這一思想的有機化學家，也因此獲得了1990年諾貝爾化學獎。至此，Corey將全合成從藝術(shù)轉(zhuǎn)變成了一門科學——任何經(jīng)過了嚴格訓練的有機合成化學家都可以從事這項工作了。

參考

[1]^ab刑其毅 《基礎有機化學》

[2]^https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%B0%BF%E7%B4%A0

[3]^abchttps://en.wikipedia.org/wiki/Tropinone

[4]^abchttps://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%BD%97%E4%BC%AF%E7%89%B9%C2%B7%E4%BC%AF%E6%81%A9%E6%96%AF%C2%B7%E4%BC%8D%E5%BE%B7%E6%B2%83%E5%BE%B7

[5]^abK. C. Nicolaou Dionisios Vourloumis Nicolas Winssinger Phil S. Baran, The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. Angew Chem Int Ed Engl. 2000 Jan;39(1):44-122.

[6]^目前獲得兩次諾貝爾獎的科學家包括：居里夫人、約翰·巴丁、萊納斯·鮑林和弗雷德·桑格爾

[7]^北京大學化學與分子工程學院裴堅教授，因其出競賽題青睞出成環(huán)的題目而被網(wǎng)友稱為“裴成環(huán)”。到了2016年，國際奧林匹克競賽組委會發(fā)給裴堅的名牌也變成了“Cyclization Pei”。?https://www.sohu.com/a/144499722_177046

[8]^abhttps://www.Youtube.com/watch?v=oCKCkuh_ISQ

[9]^雖然1956年就有第一臺商業(yè)化的NMR了，但是當時的技術(shù)還不足以使其在有機化學領(lǐng)域有所作用。?https://www.jeol.co.jp/en/products/nmr/history.html

[10]^https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%80%86%E5%90%88%E6%88%90%E5%88%86%E6%9E%90

歡迎關(guān)注我的知乎呀，這樣就能第一時間看到各種有意思的回答啦——