衰老造血干細(xì)胞數(shù)量增5倍，質(zhì)量跌75%！補(bǔ)充這種蛋白或還有救
造血干細(xì)胞是什么？提起它，很多人僅會(huì)想到造血。但其實(shí)它的健康還與我們的頭發(fā)、骨骼、免疫力等息息相關(guān)。造血干細(xì)胞的衰老是導(dǎo)致人們脫發(fā)、長白頭發(fā)、駝背、胸腺退化和骨質(zhì)疏松的原因之一[1]。
最近，在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature Communications《自然·通訊》(影響因子17.694) 上，美國佛羅里達(dá)大學(xué)發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新中心干細(xì)胞治療學(xué)主任Jason M. Butler團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文，此論文發(fā)現(xiàn)骨髓中的Netrin-1 蛋白是激活干細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)的重要因子，補(bǔ)充它能使衰老造血干細(xì)胞重返青春[2]。
作為一種多潛能干細(xì)胞，造血干細(xì)胞具有分化成多種血細(xì)胞和免疫細(xì)胞的能力，同時(shí)還能自我更新。
隨著年齡增長，盡管人體內(nèi)造血干細(xì)胞的數(shù)量在增加，但其功能卻大幅下滑[3]。研究者將衰老造血干細(xì)胞移植到年輕個(gè)體骨髓內(nèi)，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞的功能重新回到年輕狀態(tài)，說明骨髓微環(huán)境是影響造血干細(xì)胞衰老過程的重要因素[4]。
圖注：造血干細(xì)胞的分化過程。圖源Google
而骨髓微環(huán)境中的Netrin-1原本是一種軸突導(dǎo)向因子，能夠輔助胚胎神經(jīng)元的生長發(fā)育[5]；更重要的是，它是調(diào)節(jié)骨髓生態(tài)位（造血干細(xì)胞生存環(huán)境）衰老的重要生長因子[2]。因此，研究者決定以它作為靶點(diǎn)蛋白，研究造血干細(xì)胞回春的神奇過程。
同時(shí)，派派也為大家總結(jié)了迄今為止Netrin-1蛋白在人體不同器官中的作用，可移步文末查看。
1.敲除NTN1后，小鼠怎么樣了
我們來看實(shí)驗(yàn)過程。首先在本篇論文中，佛羅里達(dá)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)將表達(dá)Netrin-1 蛋白的基因NTN1敲除，觀察分析小鼠股骨骨髓造血干細(xì)胞數(shù)量和功能以及骨髓內(nèi)血管完整性的變化情況。
發(fā)現(xiàn)與對照組相比，敲除NTN1后，骨髓造血干細(xì)胞數(shù)量顯著減少，與造血干細(xì)胞功能相關(guān)的生物標(biāo)志物表達(dá)量顯著下降。說明少了Netrin-1蛋白的確會(huì)使造血干細(xì)胞的數(shù)量和功能下降。
圖注：a. 敲除NTN-1組（LepR-NTN1）和對照組（CNTL）的造血干細(xì)胞數(shù)量對比；b, c. 敲除NTN1后，造血干細(xì)胞特異表型（功能）下降
另外，NTN1缺失也會(huì)使骨髓內(nèi)血管完整性受損，血管滲漏增加、脂肪細(xì)胞積聚，這些都是骨髓衰老的典型表現(xiàn)。
圖注：NTN1缺失導(dǎo)致a. 血管完整性受損；i. 骨髓中脂肪積聚
更直觀的表現(xiàn)是，16個(gè)月的NTN1缺失衰老小鼠顯然比同樣年齡的對照組小鼠毛發(fā)灰白。這說明NTN1的缺失明顯作用于身體外在衰老特征。既然NTN1缺失使毛發(fā)灰白，我們有理由推測補(bǔ)充NTN1能使白發(fā)變黑，建議和已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)能使白發(fā)變黑的AKG[6]打一架。
另外，NTN1缺失小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞DNA損傷加強(qiáng)也說明NTN1在干細(xì)胞DNA損傷反應(yīng)（DDR）方面有著重要作用。
圖注：NTN1敲除組“尾DNA”比例增加，說明DNA損傷比例增加
2.補(bǔ)充NTN1后，衰老小鼠骨髓變年輕
驗(yàn)證完敲除NTN1的后果，研究者用人造NTN1蛋白治療衰老小鼠，想看看補(bǔ)充NTN1究竟會(huì)達(dá)到怎樣的效果。他們欣喜地發(fā)現(xiàn)，外源補(bǔ)充NTN1降低了骨髓干細(xì)胞的DNA損傷比例。
圖注：補(bǔ)充NTN1的小鼠骨髓干細(xì)胞DNA損傷比例顯著下降
以及，補(bǔ)充NTN1后，衰老小鼠的骨髓生態(tài)幾乎回到了年輕小鼠的水平，不僅血管完整性恢復(fù)了，而且骨髓中脂肪細(xì)胞的分化也顯著降低。看來，NTN1真的有著“骨髓回春”的效果。
圖注：補(bǔ)充NTN1后，衰老小鼠骨髓的血管與脂肪情況與年輕小鼠十分接近。
最后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，補(bǔ)充NTN1后，衰老小鼠骨髓內(nèi)功能造血干細(xì)胞數(shù)量增加至原來的4倍左右！
圖注：Aged NTN1: 補(bǔ)充NTN1的衰老小鼠。功能造血干細(xì)胞數(shù)量約為對照組4倍。
時(shí)光派點(diǎn)評
1996年發(fā)表于Nature medicine的一篇論文發(fā)現(xiàn)，老年小鼠骨髓中造血干細(xì)胞的比例是年輕小鼠的5倍，然而來自老年小鼠的造血干細(xì)胞骨髓移植的效率僅為后者的1/4[3]。說明即使造血干細(xì)胞數(shù)量隨年齡增長而增加，也不能補(bǔ)償干細(xì)胞衰老帶來的功能缺陷。
關(guān)于造血干細(xì)胞衰老的原因，目前主流觀點(diǎn)有：基因突變[7]、mTOR的激活[8]、P38 MAPK信號(hào)通路的抑制[9]、表觀遺傳改變[10]等，另外，造血干細(xì)胞周圍支持系統(tǒng)中的細(xì)胞因子和酶的活性變化[11]也是其衰老過程中的重要影響因素。
作為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白層粘連蛋白家族成員之一，Netrin-1在神經(jīng)生長發(fā)育[3]、動(dòng)脈粥樣硬化形成[12]、心血管疾病治療[13]等方面都具有重要作用。除此之外，本篇論文又發(fā)現(xiàn)了Netrin-1在造血干細(xì)胞再生方面的全新作用機(jī)制。
通過這篇研究，派派發(fā)現(xiàn)干預(yù)衰老相關(guān)疾病不一定要直接作用于老化細(xì)胞，細(xì)胞周圍的微環(huán)境也是決定老化速度的重要因素。期待未來出現(xiàn)更多關(guān)于Netrin蛋白及其它細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的抗衰新發(fā)現(xiàn)。
Netrin-1作用總結(jié)
神經(jīng)系統(tǒng)
胚胎神經(jīng)發(fā)生引導(dǎo)因子[5]
呼吸系統(tǒng)
肺纖維化潛在治療靶點(diǎn)[14]
循環(huán)系統(tǒng)
治療心肌梗塞，逆轉(zhuǎn)缺血性心臟損傷[13]
泌尿系統(tǒng)
急性腎損傷標(biāo)志物[15]
消化系統(tǒng)
結(jié)直腸癌潛在治療靶點(diǎn)[16]
內(nèi)分泌系統(tǒng)
與肥胖人群胰島素抵抗有關(guān)[17]
生殖系統(tǒng)
診斷早期先兆子癇潛在生物標(biāo)志物[18]
運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)
與帕金森病運(yùn)動(dòng)功能障礙相關(guān)[19]
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參考文獻(xiàn)
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