鐮狀細(xì)胞病基因治療的最新研究
正如研究人員所發(fā)現(xiàn)的，在研究人類遺傳疾病時(shí)，選擇正確的動(dòng)物模型會(huì)帶來(lái)所有不同。
我是斜杠青年，一個(gè)熱愛(ài)前沿科學(xué)的“雜食性”學(xué)者！
鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）是一種衰弱的疾病，影響一些非洲國(guó)家多達(dá)40%的人口。它是由制造血紅蛋白的基因突變引起的，血紅蛋白是紅細(xì)胞中攜帶氧氣的蛋白質(zhì)。
有朝一日，通過(guò)基因編輯來(lái)治療這種疾病——通過(guò)恢復(fù)一種名為胎兒血紅蛋白的健康形式的血紅蛋白的產(chǎn)生，這種血紅蛋白通常僅在女性子宮中由身體產(chǎn)生。
但一項(xiàng)測(cè)試這種有前途的小鼠新療法的新研究發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家在人類身上嘗試這種治療方法還有很長(zhǎng)的路要走。該研究已發(fā)表在《疾病模型和機(jī)制》上。
健康的紅細(xì)胞（RBC）的形狀類似于甜甜圈——但有一個(gè)凹痕而不是洞。
在鐮狀細(xì)胞病中，當(dāng)紅細(xì)胞不攜帶氧氣時(shí)，異常的血紅蛋白會(huì)扭曲紅細(xì)胞的形狀。相反，鐮狀紅細(xì)胞是C形的，就像被稱為“鐮刀”的農(nóng)具一樣，它們變得堅(jiān)硬粘稠，并更早死亡。
由于其形狀，鐮狀紅細(xì)胞在穿過(guò)小血管時(shí)可能會(huì)卡住并停止血流。這導(dǎo)致患者遭受劇烈疼痛、器官損傷和預(yù)期壽命下降。
雖然目前的治療減少了并發(fā)癥，延長(zhǎng)了受影響兒童的預(yù)期壽命，但大多數(shù)兒童仍然過(guò)早死亡。
紅細(xì)胞是由骨髓中的造血干細(xì)胞制成的。這些干細(xì)胞能夠發(fā)展成一種以上的細(xì)胞類型，這個(gè)過(guò)程被稱為造血。
研究人員希望編輯這些干細(xì)胞的基因，以便它們產(chǎn)生帶有胎兒血紅蛋白而不是異常蛋白質(zhì)的紅細(xì)胞，并可以重新引入體內(nèi)以緩解SCD的癥狀。
不幸的是，他們發(fā)現(xiàn)，盡管兩種類型的實(shí)驗(yàn)室小鼠有鐮狀細(xì)胞病的癥狀，但它們的胎兒血紅蛋白基因和周?chē)腄NA配置不當(dāng)，這使得干細(xì)胞治療無(wú)效甚至有害。
這些被稱為“伯克利”和“其它”的小鼠以不同的方式進(jìn)行基因工程，以攜帶幾種人類血紅蛋白基因（取代小鼠基因），因此科學(xué)家可以在動(dòng)物模型中研究鐮狀細(xì)胞疾病。
研究人員從小鼠身上取出干細(xì)胞，并使用CRISPIR-Cas9試圖打開(kāi)健康的胎兒血紅蛋白基因。然后，他們將重新編程的干細(xì)胞放回小鼠體內(nèi)，并監(jiān)測(cè)動(dòng)物18周，以了解治療對(duì)它們的影響。
令人驚訝的是，70%的伯克利小鼠死于治療，只有3.1%的干細(xì)胞激活了胎兒血紅蛋白的產(chǎn)生。另一方面，治療沒(méi)有影響其它小鼠的存活率，甚至激活了57%紅細(xì)胞中的胎兒血紅蛋白基因。
即便如此，產(chǎn)生的胎兒血紅蛋白水平也比在實(shí)驗(yàn)室生長(zhǎng)的人類細(xì)胞中使用這種方法時(shí)低7到10倍，并且不足以減少鐮狀細(xì)胞疾病的臨床癥狀。
美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院血液學(xué)系主任、高級(jí)作家Mitchell Weiss博士表示：“他們意識(shí)到他們對(duì)這些小鼠的基因結(jié)構(gòu)了解不夠”。
研究人員對(duì)小鼠的血紅蛋白基因和周?chē)鶧NA進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)伯克利小鼠沒(méi)有突變?nèi)祟惢虻膯蝹€(gè)副本，而是隨機(jī)排列的、破碎的人類鐮狀細(xì)胞疾病基因的22個(gè)副本和人類胎兒血紅蛋白的27個(gè)副本。
這造成了可見(jiàn)的致命影響，這意味著小鼠將來(lái)不能用于測(cè)試這種治療方法。
研究團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)將幫助使用伯克利和其它小鼠的科學(xué)家決定使用哪種來(lái)解決他們與鐮狀細(xì)胞疾病或血紅蛋白有關(guān)的具體研究問(wèn)題。
“此外，這項(xiàng)工作提醒科學(xué)家仔細(xì)考慮他們正在研究人類疾病并找到適合這項(xiàng)工作的老鼠的遺傳學(xué)”。
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