20 世紀60年代中期研究者就發(fā)現，C3H/HeJ小鼠品系對內毒素具有天然耐受性，對G-菌具有易患性。1978年，LPS反應基因被命名為Lps基因，強調了其在內毒素致病方面的重要性，并確定Lps基因在位于4號染色體上Mup-1和Ps基因座之間。1997年，Poltorak 等將Lps基因縮小到兩個新的微衛(wèi)星標記點B和83.3之間，?DNA跨度為3.2Mb長度。1999年，Qureshi等將Lps 基因縮小到0.9厘摩爾根間隔區(qū)內，跨度為1.7Mb。隨后研究已經鑒定Lps 基因編碼三個轉錄單位，其中包括TLR4[LPS的生理作用是通過存在于宿主細胞的細胞膜表面的Toll樣受體（Toll-like Receptor、TRL）4（TRL4）而體現的]。

在C3H/HeJ和C57BL/ScCr小鼠，Tlr4基因均存在突變，在C3H/HeJ品系中TLR4 DNA中2342位C被A所取代，結果其編碼的712位氨基酸鏈由脯氨酸取代組氨酸，使其胞質區(qū)結構域的拓撲結構發(fā)生改變，在內毒素刺激時突變的TLR4受體也發(fā)生受體二聚化及內化反應，但P712H的變異體已破壞其全蛋白（holoprotein）的功能，不能誘導酶學級聯反應及激活細胞因子表達，表現為內毒素耐受；C3H/HeJ小鼠的Tlr4Lps-d與C3H/HeN小鼠的Tlr4Lps-d為等位基因，呈共顯性（co-dominant）表達，F1代小鼠雜合子對內毒素反應表現為中度敏感，證實了TLR4參與內毒素信號轉導反應。通過對C3H/HeJ和C3H/HeN同源系小鼠的研究，否認了既往認為LPS是通過插入宿主細胞膜上誘發(fā)宿主細胞膜的通透性升高的這一致病假說。

另外，C57BL/ScCr 為Tlr4基因區(qū)DNA片段發(fā)生缺失，因不表達TLR4受體，故表現為內毒素耐受。

TLR4在膜上表達量較低，每個單核-巨噬細胞約有1000個TLR4分子，而每個中性粒細胞的細胞膜上有7000個CD14受體分子，每個單核-巨噬細胞中CD14超過4.0×104~4.5×104個，如受體達2.79×104個，CD14可以濃集內毒素分子作用，加速內毒素信號轉導給TLR并引起內毒素內化反應。

研究表明，TLR4對LPS反應非常重要。Lps基因突變能夠阻止大腸菌屬如鼠傷寒桿菌、大腸桿菌LPS所誘發(fā)的反應。Lps基因突變的B細胞不能對LPS發(fā)生增殖反應。Lps基因突變影響最顯著的是巨噬細胞，突變的巨噬細胞被內毒素攻擊時細胞因子分泌顯著降低，不能吞噬經過調理的顆粒，不能產生反應性氧和NO，巨噬細胞內化反應缺損。

LPS主要通過CD14依賴性巨胞飲途徑（macropinocytic pathway）以聚集體發(fā)生內化（internalization）進入內體（endosome）細胞器后，再轉移到溶酶體內，由酰基羧基水解酶（acyloxyacyl hydrolase）水解脂肪鏈，形成脫酰基脂質A，然后脂質A可以進一步在磷酸酶作用下去磷酸化，水解1位磷酸基形成單磷酸基脂質ⅣA。部分學者認為LPS單體需要內化到高爾基體才可以發(fā)生信號轉導作用，引發(fā)激活效應，這種觀點未得到一致認可。Tlr4 基因突變小鼠有內化功能障礙，不能及時清除內毒素分子，所以對內毒素反應減弱，但易發(fā)生反復革蘭陰性桿菌感染，而對革蘭陽性桿菌反應正常，后者可能由TLR2進行識別。

另外，在高濃度LPS情況下，即使Tlr4基因突變也可誘發(fā)細胞因子表達；牙齦葉啉單胞菌的LPS 也能誘發(fā)正常的生物學效應，與TIr4基因突變無關，說明有其他蛋白取代了TLR4的功能。Ran也在Lps基因范圍內，其在上述兩種低內毒素反應的小鼠品系中均存在突變。運用基因轉染技術將野生型Ran基因轉染給Ran基因缺陷的小鼠巨噬細胞內，可以恢復其對內毒素的反應，轉染缺陷的Ran可以使巨噬細胞對LPS產生耐受。Ran具有多種生物學功能，如參與核物質的轉運、細胞分裂、紡錘體的形成等，所以?Ran可能參與內毒素信號轉導反應中的某個環(huán)節(jié)。至于Ran與TLR的關系有待進一步研究。

另外，LPS也可以通過膜組織性外突蛋白（簡稱膜外突蛋白）發(fā)生生物學作用，并可作為CD14的協同受體，介導內毒素的反應，其作用類似于TLR。用抗膜外突蛋白抗體可完全阻止內毒素的反應。膜外突蛋白和TLR4之間的關系還有待闡明。