中科院長春應(yīng)化所陳學(xué)思研究員和肖春生副研究員通過模擬合成多肽的宿主防御肽（HDPs）可以實現(xiàn)無抗腫瘤藥物的抗癌策略。該多肽在包括耐藥性和高轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的多種癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出廣泛的抗癌活性。詳細(xì)的機理研究表明，陽離子抗癌多肽（ACPP）可以通過膜分解機制在數(shù)分鐘內(nèi)直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞快速壞死。

此外，制備了ACPP的pH敏感性兩性離子衍生物（DA-ACPP）以用于體內(nèi)應(yīng)用。在中性生理條件下，DA-ACPP的溶血作用可忽略不計，在微酸性腫瘤微環(huán)境中可以轉(zhuǎn)化成ACPP，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的選擇性殺傷。因此，DA-ACPP在4T1原位乳腺腫瘤模型和B16-F10黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中均顯示出對腫瘤生長的有效抑制?？傮w而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，模擬HDPs的合成多肽代表了安全有效的抗腫瘤藥，這為開發(fā)用于癌癥治療的無藥物合成聚合物提供了新的思路。

本文通過將NCA單體的環(huán)-ROP和后聚合的“硫醇-烯”點擊修飾結(jié)合起來，可以輕松地制備模仿陽離子HDPs的合成多肽。陽離子多肽，稱為ACPP，在包括腫瘤多藥耐藥和高度轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞中均具有有效的抗癌活性。值得注意的是，與天然HDPs相比，ACPP顯示出更好的腫瘤選擇性和蛋白酶穩(wěn)定性。機理研究表明，陽離子ACPP主要是在幾分鐘內(nèi)通過膜裂解引起癌細(xì)胞快速壞死。這種機制可與HDP介導(dǎo)的微生物殺滅相比。為了進(jìn)一步提高腫瘤靶向能力并使陽離子ACPP可在體內(nèi)應(yīng)用，用DA對氨基進(jìn)行了部分修飾，生成了ACPP的兩性離子衍生物（DA-ACPP）。

所制備的DA-ACPP由于較少的陽離子電荷和兩性離子結(jié)構(gòu)的形成而顯示出顯著改善的生物相容性和生物安全性。更重要的是，兩性離子DA-ACPP對pH敏感，可以通過酸誘導(dǎo)的MAA鍵裂解和隨后的氨基酸回收，輕易地轉(zhuǎn)化回陽離子ACPP前體，從而在微酸性腫瘤組織中快速恢復(fù)抗癌活性。這種腫瘤微環(huán)境可激活多肽DA-ACPP可以在4T1原位乳腺腫瘤和B16-F10黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中有效抑制腫瘤生長，而沒有明顯的副作用。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明合成的多肽是有效的抗癌藥物，其可以在未來臨床癌癥治療中得到開發(fā)和應(yīng)用。

原文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202001108

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