糖尿病是缺血性卒中發(fā)病的一個(gè)公認(rèn)危險(xiǎn)因素，急性期高血糖還可加重腦缺血性損害，導(dǎo)致臨床結(jié)局惡化和死亡率增加。但目前幾個(gè)著名的大型前瞻性臨床隊(duì)列研究均顯示，糖尿病患者強(qiáng)化降血糖治療并不能降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率，尤其是缺血性卒中。關(guān)于缺血性卒中急性期的血糖管理，盡管國(guó)內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)控制血糖的重要性，但2019年發(fā)表在的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究（SHINE）顯示，強(qiáng)化降血糖（6.6 mmol/L）與標(biāo)準(zhǔn)降血糖（9.9 mmol/L）治療組相比，并未提高急性缺血性卒中3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)良好者的比例。

總的來(lái)看，既往的臨床研究均提示，單純強(qiáng)化降血糖治療對(duì)于降低糖尿病患者缺血性卒中發(fā)病率及改善臨床預(yù)后的作用均有限。這不免讓人困惑，迫使人們對(duì)糖尿病及高血糖在缺血性卒中中的作用機(jī)制及治療對(duì)策進(jìn)行重新審視及更深入探討。

慢性組織炎癥是糖尿病的一個(gè)關(guān)鍵特征

20世紀(jì)90年代初，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一些促炎因子在多種組織中可影響血液葡萄糖濃度的穩(wěn)定性。后來(lái)的研究顯示，在肥胖的脂肪組織中，脂肪細(xì)胞堆積了過(guò)多的脂肪，變得更大更有壓力；這些脂肪細(xì)胞功能失調(diào)，釋放促炎脂肪因子，招募并激活巨噬細(xì)胞進(jìn)入組織；巨噬細(xì)胞激活導(dǎo)致M1（促炎）表型增加，M2（抗炎）表型巨噬細(xì)胞減少，促炎因子如白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），以及趨化因子釋放。
隨著認(rèn)識(shí)的深入，1997年，有學(xué)者提出了2型糖尿病是“一種由細(xì)胞因子介導(dǎo)的先天性免疫和低度炎癥性疾病”的學(xué)說(shuō)，認(rèn)為從肥胖到糖尿病特別是2型糖尿病是個(gè)炎癥過(guò)程。目前已公認(rèn)，脂肪細(xì)胞是一種分泌細(xì)胞，可分泌數(shù)十種脂肪細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、游離脂肪酸（FFA）、瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制物-1等，這些因子均可引起、介導(dǎo)或直接、間接參與炎癥反應(yīng)。正是基于這些研究，2006年，G?khan S. Hotamisligil提出了“代謝性炎癥（metaflammation）”的概念；2011年，Diane Mathis提出了“代謝免疫學(xué)（Immunometabolism）”，指在代謝和免疫相互聯(lián)系的基礎(chǔ)上，研究免疫與代謝之間相互作用的途徑、模式及其調(diào)控的一門新興學(xué)科。這些新概念及理論的提出，對(duì)肥胖、糖尿病和其他慢性非傳染性疾病發(fā)病機(jī)制的研究及新治療方法的探討均具有重要意義。

糖尿病相關(guān)缺血性卒中的免疫炎癥機(jī)制

在缺血性卒中發(fā)生的過(guò)程中，慢性炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的各個(gè)階段，從動(dòng)脈粥樣硬化的形成、穩(wěn)定斑塊進(jìn)展為不穩(wěn)定斑塊，再到斑塊破裂形成血栓或栓塞發(fā)生卒中，這一過(guò)程發(fā)生了一系列免疫炎癥反應(yīng)。糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化是兩種互相促進(jìn)的疾病。除了炎癥和氧化應(yīng)激等共同的方面，它們還有多種相互依賴的分子機(jī)制，如慢性高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷和細(xì)胞功能障礙加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。?

近年來(lái)，免疫炎性反應(yīng)在腦缺血性損害中的作用越來(lái)越受到重視，并被認(rèn)為是未來(lái)的治療方向。從固有免疫方面來(lái)看，腦缺血后，循環(huán)白細(xì)胞黏附于腦內(nèi)皮細(xì)胞，外滲到腦和腦膜；腦缺血后損害的腦組織，釋放出損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）并激活小膠質(zhì)細(xì)胞和其他細(xì)胞上的固有免疫受體，導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞進(jìn)入。中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS）、金屬蛋白酶（MMPs）、穿孔素、細(xì)胞因子和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），從而導(dǎo)致缺血性腦損傷。從獲得性免疫來(lái)看，隨著腦組織的損傷，死亡的細(xì)胞釋放新的抗原，這些抗原可能會(huì)進(jìn)入大腦中與抗原提呈細(xì)胞（APCs）接觸；這些細(xì)胞可以進(jìn)入循環(huán)和歸巢周圍淋巴器官，與此同時(shí)，抗原也到達(dá)循環(huán)，并被淋巴器官的APCs檢測(cè)到；APCs依次與初始淋巴細(xì)胞結(jié)合，后者發(fā)生分化（T細(xì)胞或B細(xì)胞）和克隆擴(kuò)增，并重新進(jìn)入循環(huán)。這些對(duì)腦組織抗原敏感的“自體反應(yīng)”淋巴細(xì)胞回到大腦，引起慢性炎癥和細(xì)胞毒性，這可能是卒中的慢性后遺癥的基礎(chǔ)。糖尿病/高血糖患者缺血性卒中后，經(jīng)受的可能是糖尿病慢性免疫炎癥+卒中后免疫炎癥+高血糖誘發(fā)的卒中后炎癥的三重打擊，因此增強(qiáng)了炎癥信號(hào)的級(jí)聯(lián)，進(jìn)一步激活了損傷部位小膠質(zhì)/巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞、黏附分子、某些特異性促炎細(xì)胞因子、MMPs、Toll樣受體（TLRs）和其他免疫介質(zhì)的上調(diào)和集聚，加重了缺血性卒中后腦損傷。此外，卒中后的炎癥會(huì)在大腦中持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。糖尿病患者自身的慢性炎性反應(yīng)除加重炎性反應(yīng)外，也可能使卒中后炎性反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，成為預(yù)后不良和卒中后癡呆率增加的因素。

糖尿病相關(guān)缺血性卒中的免疫炎癥治療

免疫炎性反應(yīng)在卒中結(jié)局中起著關(guān)鍵作用，因此針對(duì)免疫炎癥的治療越來(lái)越受到重視。但在過(guò)去，臨床前研究中有效的抗免疫藥物，臨床試驗(yàn)中大多失敗了，部分原因是對(duì)卒中后免疫的認(rèn)識(shí)不完全。未來(lái)的臨床試驗(yàn)必須考慮到免疫系統(tǒng)的雙刃劍作用，治療必須針對(duì)組織損傷演化和炎癥反應(yīng)的特定階段量身定制。另外，如果專門針對(duì)具有異常免疫反應(yīng)的患者（如糖尿病患者），可能會(huì)產(chǎn)生更有希望的結(jié)果。對(duì)于糖尿病缺血性卒中患者，也應(yīng)在“糖尿病是一種慢性炎癥”這一大背景下，揭示糖尿病-胰島素抵抗-心腦血管疾病的共同炎性通路，識(shí)別對(duì)缺血性卒中影響中最有意義的靶點(diǎn)，并從“代謝免疫學(xué)”的視角，探討治療的新途徑。

特化促消退介質(zhì)（SPMs）是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)免疫炎癥消退的關(guān)鍵質(zhì)，是由多不飽和脂肪酸（PUFAs）在體內(nèi)經(jīng)脂氧化酶（LOXs）或環(huán)氧化酶（COXs）代謝產(chǎn)生。SPMs主要包括脂氧素（LXs）、消退素（Rvs）、保護(hù)素（PDs）和巨噬細(xì)胞素（MaRs）等種類，具有調(diào)控炎癥免疫反應(yīng)、促進(jìn)炎癥消退和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)等作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，炎癥消退是一個(gè)被動(dòng)的過(guò)程，是致炎因子被機(jī)體清除后被動(dòng)發(fā)生的。然而，SPMs的發(fā)現(xiàn)改變了這一傳統(tǒng)概念。事實(shí)上，炎癥免疫反應(yīng)的初始，機(jī)體即已經(jīng)開始主動(dòng)調(diào)控其結(jié)局，而這種主動(dòng)調(diào)控的關(guān)鍵工具就是SPMs。已有的研究表明，SPMs在體內(nèi)合成分泌后，通過(guò)結(jié)合其各自特異性受體，進(jìn)而發(fā)揮免疫炎癥調(diào)節(jié)作用。在肥胖引起的肝腎病理異常中，SPMs能通過(guò)減輕脂肪炎癥進(jìn)而調(diào)節(jié)脂代謝，改善肥胖相關(guān)肝腎病理改變。

我們首次對(duì)糖尿病腦梗死中炎癥消退功能和SPMs進(jìn)行了相關(guān)的研究，提出了PUFAs對(duì)心腦血管的有益作用主要是通過(guò)SPMs實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)我們對(duì)糖尿病腦梗死患者的外周血進(jìn)行了SPMs檢測(cè)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其血漿含量較無(wú)糖尿病的腦梗死患者明顯降低。我們利用糖尿病腦梗死患者外周血來(lái)源的巨噬細(xì)胞進(jìn)行離體培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其分泌合成SPMs的功能明顯減退，整體呈現(xiàn)為促炎性質(zhì)的M1表型，而且其絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子kB（NF-kB）促炎信號(hào)通路顯著激活，而抗炎和免疫調(diào)節(jié)的M2表型被抑制。在觀察到這些現(xiàn)象之后，我們選擇了SPMs之一的消退素D2（RvD2）干預(yù)這些體外分離培養(yǎng)的糖尿病腦梗死患者巨噬細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種干預(yù)使巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化，同時(shí)下調(diào)了MAPK和NF-kB通路信號(hào)。在動(dòng)物水平，我們利用經(jīng)典的MCAO大腦中動(dòng)脈栓塞模型，驗(yàn)證了RvD2具有減小腦梗死體積、促進(jìn)小鼠神經(jīng)功能恢復(fù)的效果，而這些作用是通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和保護(hù)神經(jīng)元而實(shí)現(xiàn)的。SPMs在腦梗死伴發(fā)糖尿病患者的治療中可能具有良好的應(yīng)用前景。

特邀專家

神經(jīng)病學(xué)博士，主任醫(yī)師/教授，博士生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人獲國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)，第一/通訊作者發(fā)表論著100余篇。第一完成人獲省部級(jí)科技成果獎(jiǎng)4項(xiàng)。

社會(huì)任職：

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)委員

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)理事

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)免疫分會(huì)副主委

• 中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)常委

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)重癥腦血病分會(huì)委員

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)副主委

• 上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)慢病管理委員會(huì)副主委

• 上海卒中學(xué)會(huì)副秘書長(zhǎng)