醫(yī)學(xué)進(jìn)步延長(zhǎng)了人類壽命，導(dǎo)致老年人容易患癡呆癥，目前尚無治愈方法。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease, AD）是最常見的癡呆類型，占所有病例的60-70%。AD的一個(gè)重要標(biāo)志是在癥狀后期出現(xiàn)由富集的Tau蛋白組成的纏結(jié)。Tau纏結(jié)的豐度與神經(jīng)元死亡和認(rèn)知能力下降相關(guān)，因?yàn)椴±硇訲au具有神經(jīng)毒性。由于Tau病理學(xué)與認(rèn)知能力下降之間的密切相關(guān)性，消除Tau的病理形式已成為一種重要的藥物開發(fā)策略。通過對(duì)AD患者的人腦標(biāo)本的分析，已知病理性Tau是高度修飾的，并且這些修飾會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化。AD病理性Tau最常見的翻譯后修飾（post-translational modification , PTM）是磷酸化。但Tau蛋白的泛素化、乙?；颓懈钜矊?duì)病理學(xué)和結(jié)構(gòu)很重要。目前，沒有Tau靶向候選藥物獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。過度表達(dá)人類突變體Tau（P301S和P301L）的小鼠模型常用于阿爾茨海默病的臨床前研究，盡管在臨床前小鼠研究中顯示出療效，但由于缺乏對(duì)人類的療效，所有先前的候選藥物在臨床研究中都失敗了。

那么，這些小鼠模型在多大程度上代表了分子水平上的人類Tau病理學(xué)？

波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系Kathrin Wenger等在疾病的不同階段從兩種常見的AD小鼠模型中分離出不溶性富集的Tau種類，并使用基于靶向和非靶向質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)來表征富集Tau的修飾表現(xiàn)。將結(jié)果與人類AD和患有早發(fā)性癡呆癥并攜帶P301L Tau突變的人類患者進(jìn)行了比較。

雖然基于抗體的免疫組織化學(xué)方法針對(duì)Tau的一些修飾對(duì)理解Tau的分布和纏結(jié)的出現(xiàn)有很大貢獻(xiàn)，但尚不清楚Tau聚集的分子機(jī)制是否與人類相同，在人類中，我們觀察到隨著AD的進(jìn)展，PTM的有序積累。對(duì)P301S和P301L小鼠模型中的Tau PTM進(jìn)行全面映射，將提供有關(guān)小鼠模型的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)以及如何更有效地使用它們的信息。此外，與攜帶P301L-Tau突變的人類癡呆癥患者和人類AD患者的詳細(xì)比較尚不明確。

為了獲得Tau分子特征的時(shí)間和空間分辨概述，對(duì)兩種小鼠模型的受影響和未受影響大腦區(qū)域的疾病進(jìn)展范圍內(nèi)的大腦樣本進(jìn)行了分析。將結(jié)果與人類AD的已發(fā)表數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。此外，還分析了攜帶P301L突變的人類患者隊(duì)列的樣本進(jìn)行比較。使用基于定性和定量質(zhì)譜（MS）的蛋白質(zhì)組學(xué)方法來鑒定Tau的PTM及其修飾程度。

該研究對(duì)兩種常用的AD小鼠模型，即Thy1-hTau.P301S（P301S）和rTg（tauP301L）4510（P301L）小鼠模型，進(jìn)行了深入分析。這些模型通過轉(zhuǎn)基因人Tau的神經(jīng)元表達(dá)誘導(dǎo)Tau病理的形成，其風(fēng)險(xiǎn)突變主要與早發(fā)性額顳葉癡呆的家族性病例（P301S和P301L）有關(guān)。除了Tau病理學(xué)，小鼠還表現(xiàn)出神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)元損失和行為缺陷，從而模仿在人類AD中觀察到的表型。

P301S和P301L小鼠模型的病理和行為變化概述

兩種小鼠模型在疾病期間都會(huì)積累不溶性Tau種類。Tau富集是由蛋白質(zhì)富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域和C末端內(nèi)的進(jìn)行性磷酸化驅(qū)動(dòng)的。這反映了人類AD的早期疾病階段和攜帶P301L Tau突變的癡呆患者的病理學(xué)。然而，對(duì)晚期人類AD很重要的Tau泛素化和乙?；谛∈竽Ｐ椭袥]有表現(xiàn)出來。

P301S和P301L模型中不溶性和可溶性Tau組分的定量分析。

在小鼠模型中，不溶性Tau中的PTM在疾病進(jìn)展過程中依次發(fā)生。

Tau修飾程度與模型和人類AD中的Tau病理動(dòng)力學(xué)相關(guān)。

Tau修飾程度與模型和人類AD中的Tau病理動(dòng)力學(xué)相關(guān)。

小鼠和人類不溶性Tau修飾的比較

總 結(jié)

總之，使用風(fēng)險(xiǎn)突變過度表達(dá)人類Tau的AD小鼠模型是測(cè)試部分候選藥物的合適工具，這些候選藥物旨在干預(yù)由Tau磷酸化增加促進(jìn)的不溶性Tau種類的早期形成。但是對(duì)晚期人類AD很重要的特征在這些小鼠模型中沒有表現(xiàn)出來。還需要進(jìn)一步的研究來創(chuàng)建模擬人類AD更完整疾病周期的模型，包括Tau泛素化和乙?；?。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1186/s13024-023-00601-y

參考文獻(xiàn)

Wenger, K., Viode, A., Schlaffner, C.N. et al. Common mouse models of tauopathy reflect early but not late human disease. Mol Neurodegeneration 18, 10 (2023).

編譯作者：VONVEY（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）