? ? Long long ago，我立了個(gè)給RyR2寫科普的flag，然后就麻利地把這茬兒給忘了……（RyR2對(duì)不起?。?/span>咳咳，不管怎么說(shuō)，既然現(xiàn)在想起來(lái)自己挖過的坑了，再不往坑里填幾鏟子土感覺就真對(duì)不住RyR2了，所以無(wú)論如何就從現(xiàn)在開始吧。這個(gè)系列文章的內(nèi)容大多很長(zhǎng)，風(fēng)格比較口語(yǔ)化，類似于八卦談閑天，被八卦聊到的主角當(dāng)然是RyR2，當(dāng)然與它相關(guān)的任何東西都可能成為談資；另外，要想獲得最佳閱讀體驗(yàn)，讀者（如果真有人看的話）需要對(duì)離子通道、細(xì)胞生物學(xué)、電生理學(xué)等有一些基礎(chǔ)的了解。好了，廢話少說(shuō)（然而你廢話已經(jīng)不少了），是時(shí)候進(jìn)入正題了！

? ??如標(biāo)題所述，本文絕大多數(shù)內(nèi)容都會(huì)跟一個(gè)名叫蘭尼堿受體2型（ryanodine receptor 2, RyR2）的可能與鈣有關(guān)聯(lián)的東西扯上關(guān)系。具體點(diǎn)講，本文及本系列的主角RyR2以及和它同在RyR家中的兄弟們都是鈣離子通道，而且與一般印象里質(zhì)膜上的通道們不同，它們定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum, ER）或肌質(zhì)網(wǎng)（sarcoplasmic reticulum, SR，如果是在肌細(xì)胞——比如我接下來(lái)會(huì)經(jīng)常提到的心肌的話）膜上，把守這個(gè)胞內(nèi)最大鈣庫(kù)的出口，因而別號(hào)“內(nèi)鈣釋放通道”。

? ? 除開RyR家之外，守著鈣庫(kù)出口的通道還有一家，它們就是大名鼎鼎的肌醇-1,4,5-三磷酸受體（inositol 1,4,5-trisphosphate receptor, IP3R）?？梢宰⒁獾剑@兩家通道的大名都是“某某受體”，這多少暗示了它們可能是配體門控的鈣通道。不過……IP3R的配體是IP3倒還好理解，RyR名字里那個(gè)ryanodine又是什么玩意兒啊！這個(gè)就連中文翻譯都沒法統(tǒng)一的東西當(dāng)真是它應(yīng)該結(jié)合的東西嗎？？

? ? 額……說(shuō)得不錯(cuò)。一般被我叫做蘭尼堿的ryanodine的確不是RyR的天然配體，但就像遺傳學(xué)家們有把基因按照突變?cè)斐傻腦X表型取名為XX基因的風(fēng)俗，生理學(xué)家們也有把蛋白按照其特異結(jié)合的某某物質(zhì)取名為某某受體的傳統(tǒng)，——盡管這個(gè)某某物質(zhì)不見得是蛋白的天然配體。比方說(shuō)，L型鈣通道別名二氫吡啶受體（dihydropyridine receptor, DHPR），就是因?yàn)樗鼈兡芘c二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（包括硝苯地平、氨氯地平等）特異結(jié)合；RyR們之所以叫做蘭尼堿受體，也正是因?yàn)樗鼈冏钤缡且浴澳芘c蘭尼堿特異結(jié)合的東西”的身份被發(fā)現(xiàn)的。蘭尼堿長(zhǎng)這樣：

? ? 看起來(lái)的確不像是RyR們生理狀態(tài)下該結(jié)合的東西。確實(shí)，它是種二萜類生物堿，因?yàn)樘崛∽砸环N名叫Ryania speciosa（沒找到翻譯……）的楊柳科熱帶植物而被命名為ryanodine（蘭尼堿）。這植物長(zhǎng)這樣：

? ? 它是在1796年由丹麥植物學(xué)家Martin Vahl報(bào)道并命名的，取名時(shí)紀(jì)念了一下給他提供了很多植物標(biāo)本的醫(yī)生John Ryan。這個(gè)植物的提取物能用來(lái)做殺蟲劑，不過直到150多年后的1948年，人們才第一次分離純化出可以殺蟲的活性成分，也就是蘭尼堿。大家很快就注意到蘭尼堿擁有強(qiáng)悍的麻痹肌肉的能力，無(wú)論是骨骼肌還是心肌都統(tǒng)統(tǒng)不在話下。不過，蘭尼堿對(duì)骨骼肌和心肌的作用有著一個(gè)神奇的區(qū)別：它能使骨骼肌發(fā)生痙攣性麻痹，卻使心肌發(fā)生弛緩性麻痹。也就是說(shuō)，骨骼肌遇上它就會(huì)不受控制地瘋狂收縮，心肌碰上它的后果卻恰恰相反。

? ? 都是橫紋肌，都是同一個(gè)生物堿，麻痹的風(fēng)格怎么還不一樣了呢？這一現(xiàn)象令當(dāng)時(shí)的研究者們百思不得其解，也刺激了人們對(duì)這個(gè)神奇的生物堿與肌肉間的關(guān)系進(jìn)行更多研究。那時(shí)，人們已經(jīng)注意到橫紋肌胞漿鈣濃度的少量增加會(huì)引起來(lái)自SR的大規(guī)模鈣釋放，從而觸發(fā)肌肉收縮，這就是為肌肉的興奮-收縮偶聯(lián)打下基礎(chǔ)的重量級(jí)機(jī)制——鈣誘導(dǎo)鈣釋放（calcium induced calcium?release, CICR）。從這個(gè)地方入手，有人發(fā)現(xiàn)蘭尼堿可以與SR膜上的一個(gè)蛋白結(jié)合，從而抑制SR的鈣釋放。這個(gè)神秘的蘭尼堿結(jié)合蛋白被純化出來(lái)之后，研究者們?cè)囍秒婄R給它拍了拍照片，沒想到不看不知道、一看嚇一跳，這玩意兒怎么跟之前用電鏡拍肌肉時(shí)發(fā)現(xiàn)的SR和T管膜之間的那些個(gè)“足狀結(jié)構(gòu)”那么像啊！再后來(lái)，人們對(duì)它做了更多檢查，確定它是個(gè)離子通道，而且是個(gè)選擇性沒那么高（對(duì)鈣與鉀的通透性之比只有6左右；舉個(gè)選擇性高的例子作為比較，電壓門控鈉通道Nav 1.4幾乎不能使鈣透過，對(duì)鈉與鉀的通透性之比可達(dá)30左右）、電導(dǎo)巨大（鉀載荷時(shí)約700pS，鈣載荷時(shí)也有約100pS；一般來(lái)說(shuō)，超過100pS的電導(dǎo)對(duì)離子通道而言就已經(jīng)很大了）的同源四聚體通道。上述故事中作為主角的RyR實(shí)際上是骨骼肌中主要的鈣釋放通道RyR1，因?yàn)樽畛踹@一系列研究都是在骨骼肌里做的；接下來(lái)，按照發(fā)現(xiàn)的順序，在心肌發(fā)現(xiàn)的RyR亞型被命名為RyR2，還有個(gè)最初在腦組織中發(fā)現(xiàn)的RyR3。從“橫紋肌SR上有個(gè)東西能跟蘭尼堿結(jié)合”開始，到成為家族中第二個(gè)被鑒定出的成員，我們的RyR2就是這樣得到它看起來(lái)有點(diǎn)怪怪的名字的。嗯，是個(gè)不錯(cuò)的故事；但是，總感覺哪里還有點(diǎn)不對(duì)……

? ? 等等！之前說(shuō)到蘭尼堿對(duì)骨骼肌和心肌作用的不同，到頭來(lái)還是沒解釋為啥會(huì)有不同??！

? ? 呃……抱歉，現(xiàn)在還不是把它徹底說(shuō)明白的時(shí)候。因?yàn)檫@個(gè)不同實(shí)質(zhì)上反映的是骨骼肌和心肌鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制上的不同，而本文主要介紹RyR2以及RyR家族作為配體門控通道的特征，還沒到具體講它工作生活的時(shí)候。

? ? 不過，骨骼肌和心肌的內(nèi)鈣調(diào)控機(jī)制不同，RyR們對(duì)蘭尼堿的反應(yīng)倒差不多。蘭尼堿對(duì)它們的親和力高得不可思議（納摩爾濃度就能輕輕松松地結(jié)合上去），而且這一結(jié)合特異性相當(dāng)高（不然為啥叫RyR呢），因而經(jīng)常被用來(lái)作為“誘餌”分離純化RyR，或是在單通道實(shí)驗(yàn)中確定通道的身份。蘭尼堿的作用具有兩個(gè)特性：第一個(gè)叫使用依賴性，意思是它只與開放狀態(tài)下的RyR結(jié)合，所以你可以看到人們用同位素標(biāo)記的蘭尼堿測(cè)定RyR通道的穩(wěn)態(tài)開放水平。第二個(gè)叫劑量依賴性，這個(gè)比較有意思：在低濃度（大概低于10微摩爾即可，在納摩爾濃度也管用）下，蘭尼堿可以將RyR鎖定在一直不關(guān)上但也沒完全打開的狀態(tài)，也就是亞傳導(dǎo)狀態(tài)（sub-conductance state）下；此時(shí)，鈣會(huì)不斷地通過RyR流入胞質(zhì)內(nèi)，最后鈣庫(kù)可能會(huì)被榨干。假如說(shuō)濃度高一點(diǎn)（大于等于100微摩爾左右），蘭尼堿則會(huì)把RyR鎖死在關(guān)閉狀態(tài)，讓鈣死活釋放不出來(lái)。大多數(shù)地方都會(huì)像這樣簡(jiǎn)單地告訴你高濃度蘭尼堿抑制RyR，不過其實(shí)這個(gè)現(xiàn)象的細(xì)節(jié)是相當(dāng)有趣的：實(shí)際上，剛遇上高濃度蘭尼堿時(shí)，RyR的反應(yīng)跟遇到低濃度蘭尼堿一模一樣，即進(jìn)入高開放概率、低電導(dǎo)的亞傳導(dǎo)狀態(tài)；然而時(shí)間一長(zhǎng)它就蔫兒了，進(jìn)入徹底想不開狀態(tài)，你等上天荒地老都不會(huì)等出什么變化來(lái)。這些都暗示著RyR們身上具有多個(gè)對(duì)蘭尼堿親和力不同的結(jié)合位點(diǎn)，不過很遺憾，目前蘭尼堿對(duì)RyR作用的具體機(jī)制依然尚未解明。

? ? 說(shuō)了這么多蘭尼堿，到頭來(lái)它也只是個(gè)外源配體，作為研究工具的意義很大，在生理學(xué)上卻實(shí)在沒有特別大的意義（而且我也不希望我身體里的RyR們真的碰到它）。而在這方面上，論誰(shuí)最有生理意義的話，恐怕鈣離子說(shuō)第二無(wú)人敢稱第一。當(dāng)然，可以直接激活RyR的第二信使環(huán)腺苷二磷酸核糖（cyclic adenosine diphosphate-ribose, cADPR）估計(jì)有幾句話要說(shuō)，但我還是打算把它放到將來(lái)專門說(shuō)調(diào)控的時(shí)候來(lái)講。接下來(lái)我們的主要討論對(duì)象將會(huì)從泛指的RyR家變成RyR2，要不然就跑題了畢竟它才是我們的主角嘛。

? ? 作為工作心肌收縮所需鈣的主要供應(yīng)者（貢獻(xiàn)了90%左右），RyR2最重要的看家本事就是對(duì)L型鈣通道介導(dǎo)的鈣內(nèi)流作出滴水之恩涌泉相報(bào)的反應(yīng)。不過，這樣式的反應(yīng)似乎有安全隱患：鈣能激活RyR2，而RyR2激活之后又會(huì)釋放更多的鈣——居然是個(gè)正反饋循環(huán)！好家伙，這可是在心肌啊，萬(wàn)一這過程停不下來(lái)了或是亂套了該怎么辦呢？我當(dāng)然知道正反饋在這兒很有用，因?yàn)檫@確保了CICR能夠?qū)崿F(xiàn)自擴(kuò)布（self-propagation），使鈣釋放傳遍全SR（重要提示：這里說(shuō)“全SR”只是為了方便，其實(shí)RyR2不是均勻分布于整個(gè)SR膜上的，而是集中在所謂的交界區(qū)SR或終嵴上；不過現(xiàn)在還不到說(shuō)這些的時(shí)候）；但問題是，這么一個(gè)本質(zhì)上不穩(wěn)定的過程是如何整齊劃一地停下來(lái)的？畢竟，假如CICR不能好好停下來(lái)，或者停下后又在不該發(fā)生的時(shí)候發(fā)生了，可是會(huì)搞出很大的麻煩的！

? ? Hmmmm……好問題。CICR的終止機(jī)制的確是困擾著學(xué)界的一大謎團(tuán)，其核心機(jī)制——RyR2們協(xié)調(diào)一致地關(guān)閉的機(jī)制——也堪稱興奮-收縮偶聯(lián)研究中的世界難題。不過，毫無(wú)疑問，RyR2自身對(duì)鈣離子濃度的實(shí)時(shí)感受與反應(yīng)肯定參與了其中。先把這個(gè)謎題記在心里吧，我們接下來(lái)就要談到鈣離子對(duì)RyR2的直接調(diào)控，期間時(shí)不時(shí)地就會(huì)提到關(guān)于它的事，或許能給你一些啟發(fā)。

? ??畢竟RyR2介導(dǎo)CICR，細(xì)胞質(zhì)里的鈣能直接激活RyR2大概是很顯然的事情。有趣的是，就像和鈣一起出現(xiàn)在小標(biāo)題里的那個(gè)蘭尼堿一樣，胞漿內(nèi)鈣離子對(duì)RyR2開放概率（Po）的作用也是有劑量效應(yīng)的：略微升高的鈣濃度激活它，更高的鈣濃度卻抑制它。確切來(lái)講，RyR2在環(huán)境鈣濃度達(dá)到10~100納摩爾時(shí)開始激活，1~10微摩爾時(shí)激活程度達(dá)到最高；比這再多的鈣則起到抑制作用，最強(qiáng)的抑制作用出現(xiàn)在10毫摩爾。值得注意的是，上述的最強(qiáng)激活效果是在環(huán)境中存在約1毫摩爾的ATP時(shí)被觀察到的。另外，生理狀態(tài)下胞質(zhì)中還存在約1毫摩爾的鎂離子，這些鎂離子能抑制RyR2的Po，不知道是通過競(jìng)爭(zhēng)鈣結(jié)合位點(diǎn)、與別構(gòu)抑制位點(diǎn)結(jié)合、占據(jù)鈣離子通行孔道還是別的什么機(jī)制發(fā)揮作用的。

? ? 目前在RyR2已鑒定出的胞質(zhì)鈣感受位點(diǎn)處于3987號(hào)谷氨酸（E3987）附近，把這個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基突變成無(wú)法同鈣相互作用的丙氨酸后，胞質(zhì)內(nèi)鈣對(duì)RyR2的激活作用便會(huì)幾乎完全消失。不過，很可惜，RyR2感受胞質(zhì)鈣的分子細(xì)節(jié)并沒有這么簡(jiǎn)單。E3987可能算是最重要的（畢竟它極可能與鈣離子直接結(jié)合），但除它之外還有數(shù)都數(shù)不清的氨基酸殘基在精細(xì)地調(diào)節(jié)RyR2對(duì)鈣反應(yīng)的細(xì)節(jié)。舉個(gè)屬于病理生理學(xué)范疇的栗子，離E3987有點(diǎn)距離的4751號(hào)氨基酸是個(gè)賴氨酸（K），把它突變成谷氨酰胺（Q；這個(gè)突變寫作K4751Q）后，RyR2不僅會(huì)對(duì)胞質(zhì)內(nèi)鈣的激活過度反應(yīng)（敏感性提升），還會(huì)變得完全不受胞質(zhì)內(nèi)高濃度鈣的抑制！不用我說(shuō)，這百分之百會(huì)出大問題，要不然我前面也不會(huì)說(shuō)“屬于病理生理學(xué)范疇”了。

? ? 如果你比較細(xì)心的話，可能會(huì)注意到上兩段我措辭的一個(gè)小細(xì)節(jié)：幾乎所有提到鈣的時(shí)候，我都會(huì)專門強(qiáng)調(diào)是胞質(zhì)里的鈣。這是因?yàn)?，除了盯著胞質(zhì)內(nèi)鈣的濃度外，RyR2還時(shí)刻感受著SR腔內(nèi)的游離鈣濃度，其中最可能與鈣離子直接發(fā)生相互作用的關(guān)鍵氨基酸殘基是4872號(hào)谷氨酸（E4872）。注意，它能直接感受的是*游離*鈣濃度，因?yàn)檎顟B(tài)下SR有很大一部分鈣是被緩沖蛋白結(jié)合著的。某個(gè)RyR2身下局部游離鈣濃度非常低時(shí)，比如說(shuō)剛釋放了不少鈣的時(shí)候，它的Po就會(huì)受到抑制。這樣的性質(zhì)除了參與CICR終止的調(diào)節(jié)外，還很可能與CICR的“不應(yīng)期”（refractory period）有關(guān)系。這個(gè)不應(yīng)期的概念跟可興奮組織的不應(yīng)期基本一樣，就是說(shuō)每次CICR完成后都會(huì)有那么一小段時(shí)間不能再發(fā)生下一次。盡管有不止一種鈣感應(yīng)機(jī)制參與其中，但局部低鈣濃度對(duì)RyR2的抑制很可能也起了作用。研究表明，當(dāng)SR內(nèi)的鈣緩沖機(jī)制出現(xiàn)問題時(shí)，CICR的不應(yīng)期可能會(huì)異?？s短，并引發(fā)包括而不限于RyR2在不該激活的時(shí)候激活等一系列麻煩。

? ? 另一方面，局部游離鈣濃度升高時(shí)，RyR2對(duì)胞質(zhì)內(nèi)鈣激活作用的敏感度也會(huì)提高；當(dāng)局部游離鈣濃度特別高時(shí)，RyR2不需什么外部刺激就會(huì)自動(dòng)自發(fā)地開放，釋放些鈣出來(lái)。這一現(xiàn)象被稱為容量超載誘導(dǎo)的鈣釋放（store overload induced calcium?release, SOICR）。對(duì)正常的RyR2來(lái)說(shuō)，足以引發(fā)SOICR的局部游離鈣濃度（即SOICR閾值）實(shí)在太高了，在生理狀態(tài)下基本上不可能發(fā)生；但假如說(shuō)出于無(wú)論什么原因，RyR2的SOICR閾值下降了，那就很不好說(shuō)了。舉個(gè)用過了的栗子，K4751Q突變也能大大降低RyR2的SOICR閾值。一個(gè)氨基酸的改換就能使RyR2的行為發(fā)生如此翻天覆地的變化，或許這就是差之毫厘謬以千里吧……

? ? 鈣離子對(duì)RyR2的*直接*調(diào)節(jié)已經(jīng)差不多說(shuō)完了，本文的目的——從生理配體鈣與工具藥蘭尼堿入手，闡述RyR2作為配體門控通道的一些性質(zhì)——也就基本達(dá)到了。你肯定會(huì)說(shuō)，按理來(lái)說(shuō)系列第一篇文章應(yīng)該是那種大致介紹之類的，你個(gè)ATP怎么反倒寫個(gè)這呢？但講道理（不，其實(shí)你沒有道理），我說(shuō)過了本系列的風(fēng)格比起正兒八經(jīng)的科普抑或講座更像是吊兒郎當(dāng)?shù)拈e聊甚或八卦，而閑聊這種東西基本就是扯到哪說(shuō)到哪，介紹什么的無(wú)所謂啦！（還狡辯！）……咳咳，無(wú)論如何，本文到這里就算結(jié)束了。下一次（如果我能想起來(lái)的話）的閑聊內(nèi)容將會(huì)圍繞著RyR2的結(jié)構(gòu)和工作環(huán)境展開，順便去跟那群調(diào)控它的蛋白質(zhì)小伙伴兒們見個(gè)面。

? ? 再多說(shuō)一句：本文所屬的文集名字是我瞎想的，沒什么特別意義~不過，某種程度上，《存在主義咖啡館》這本書可能給了我起它的靈感……

封面和頭圖是我自己拍的，上鏡的是自己拼的蘭尼堿球棍模型和蘭尼堿的維基百科頁(yè)面~看起來(lái)莫名地寒酸呢……

參考文獻(xiàn)兼拓展閱讀：

Blayney, LM., and Lai, FA. Ryanodine receptor-mediated arrhythmias and sudden cardiac death. Pharmacol Ther 123, 151-177 (2009). DOI: 10.1016/j.pharmthera.2009.03.006

備注：時(shí)間古早了些但依然有趣的綜述，可以算作我的入門讀物之一。

Kannankeril, PJ. Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia.?Encyclopedia of Cardiovascular Research and Medicine, 542-552 (2018). DOI: 10.1016/B978-0-12-809657-4.99795-3

備注：你可能很難想象Ryania speciosa這個(gè)植物名字來(lái)源的故事（甚至包括Vahl報(bào)道它的精確年份）是我在《心血管研究與醫(yī)療百科全書》上找到的吧……不論怎么說(shuō)，這章所描述的疾?。ㄒ簿褪谴苏伦髡呙趾竺婺撬膫€(gè)令人望而生畏的詞（笑））的確跟RyR2有很大關(guān)系，以至于對(duì)RyR2感興趣的人很難不知道它。具體嘛……回頭再說(shuō)咯！

Fill, M., and Copello, JA. Ryanodine Receptor Calcium Release Channels. Physiol Rev 82,?893-922 (2002). DOI: 10.1152/physrev.00013.2002

備注：除R. speciosa名字來(lái)源之外的RyR研究史出自這兒。你可以從它當(dāng)中找到蘭尼堿對(duì)骨骼肌和心肌不同作用的緣由。

Lipkind, GM., and Fozzard, HA. Voltage-gated Na Channel Selectivity: The Role of the Conserved Domain III Lysine Residue. J Gen Physiol 131, 523-529 (2008). DOI: 10.1085/jgp.200809991

備注：Nav 1.4選擇性數(shù)據(jù)的出處。大概是參考文獻(xiàn)中唯一一個(gè)與RyR無(wú)關(guān)的……

Thomas, NL., and Williams, AJ. Pharmacology of ryanodine receptors and Ca2+-induced Ca2+ release. Wiley Interdiscip Rev Membr Transp Signal 1, 383-397 (2012). DOI: 10.1002/wmts.34

備注：高濃度蘭尼堿對(duì)RyR作用細(xì)節(jié)的出處。

Xiao, Z., Guo, W., Sun, B., Hunt, DJ., Wei, J., Liu, Y., Wang, Y., Wang, R., Jones, PP., Back, TG., and Chen SRW. Enhanced Cytosolic Ca2+ Activation Underlies a Common Defect of Central Domain Cardiac Ryanodine Receptor Mutations Linked to Arrhythmias. J Biol Chem 291, 24528-24537 (2016). DOI: 10.1074/jbc.M116.756528

備注：這篇研究的是一批RyR2突變的致病機(jī)理，不過我把它引在這里主要是因?yàn)樗锩嬗袀€(gè)很好看的RyR2關(guān)鍵位點(diǎn)示意圖，當(dāng)年正是它讓我陰差陽(yáng)錯(cuò)地第一次知道了RyR2胞質(zhì)與SR內(nèi)鈣感受位點(diǎn)的確切位置。這張圖（的一部分）大概率會(huì)在本系列下一篇中出現(xiàn)。

Uehara, A., Murayama, T., Yasukochi, M., Fill, M., Horie, M., Okamato, T., Matsuura, Y., Uehara, K., Fujimoto, T., Sakurai, T., and Kurebayashi, N. Extensive Ca2+ leak through K4750Q cardiac ryanodine receptors caused by cytosolic and luminal Ca2+ hypersensitivity. J Gen Physiol 149, 199-218 (2017). DOI: 10.1085/jgp.201611624

備注：K4751Q突變的出處。這篇的研究材料是小鼠的RyR2，人RyR2的4751號(hào)賴氨酸對(duì)應(yīng)到小鼠里變成了4750號(hào)賴氨酸，所以你可以看到標(biāo)題里寫的是K4750Q。之所以我會(huì)舉這個(gè)例子，部分原因是這個(gè)突變對(duì)RyR2的功能影響之大令我受到了深深的震撼，至今難忘……如果沒時(shí)間讀正文的話，也可以看看這篇名叫A missense mutation makes a mess of Ca2+ sensing的評(píng)論文章（https://doi.org/10.1085/jgp.201611750）大致了解一下。

Koenyeyev, D., Petrosky, AD., Zepeda, B., Ferreiro, M., Knollmann, B.,?and Escobar, AL. Calsequestrin 2 deletion shortens the refractoriness of Ca2+ release and reduces rate-dependent Ca2+-alternans in intact mouse hearts. J Mol Cell Cardiol 52, 21-31 (2012). DOI: 10.1016/j.yjmcc.2011.09.020

備注：一篇相當(dāng)有趣的涉及到CICR不應(yīng)期的研究。如果你按捺不住自己對(duì)“鈣緩沖機(jī)制出現(xiàn)問題時(shí)，CICR的不應(yīng)期可能會(huì)異?？s短”的好奇的話，可以先讀讀看。

最后，參考列表里當(dāng)然不能少了萬(wàn)能的Wikipedia。