有這么一類補劑，香港富商李嘉誠吃后“感覺回到了20歲”；地產(chǎn)大亨潘石屹笑稱其“長生仙丹”；遠(yuǎn)在大洋彼岸的抗衰教父辛克萊也要尊其C位，全家總動員服用（包括他的狗）；還有一眾國際頂流明星、運動員紛紛為它站臺。它是我們的抗衰老友——NMN。

僅僅3個月時間，美、日、中三大科研強國接連發(fā)布了“富人長壽藥”NMN積極的人體臨床試驗結(jié)果，對此時光派公眾號也在第一時間搶先為大家進(jìn)行了解讀。而近一個月，NMN領(lǐng)域又再傳佳音。前有全新腸道微生物調(diào)控機(jī)制打開NMN代謝新世界，后有NAD +輔助癌癥免疫治療突破進(jìn)展，一時間，NMN領(lǐng)域百花齊放，一片生機(jī)盎然。

國人力作，頂刊重磅！

NAD +聯(lián)合免疫療法可徹底清除腫瘤

惡性腫瘤又稱癌癥，是機(jī)體細(xì)胞異常增殖的結(jié)果，其作為導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，極大限制了人類壽命[1]。如何與癌癥爭分奪秒，幫助病患恢復(fù)健康，是多年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域齊心攻克的大命題。

癌癥免疫療法自20世紀(jì)被正式提出后，不斷發(fā)展并涌現(xiàn)新的治療組合[2]。近期，國際頂級期刊《Cell》子刊發(fā)布了一項國人新作，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，補充NAD +有助于活化T細(xì)胞，大大提升其對惡性腫瘤的殺傷作用，甚至能清除小鼠體內(nèi)幾乎所有腫瘤[3]。

免疫療法的成效與體內(nèi)T細(xì)胞活化密不可分。通過監(jiān)測T細(xì)胞的遺傳和代謝過程，研究人員發(fā)現(xiàn)由NAMPT（煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）介導(dǎo)的NAD +合成途徑是活化T細(xì)胞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在免疫功能出現(xiàn)障礙的T細(xì)胞內(nèi)，NAMPT與NAD +水平都發(fā)生顯著下降。

作為細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)的重要底物，NAD +不足會導(dǎo)致糖酵解途徑被抑制，線粒體電子傳遞鏈發(fā)生改變，進(jìn)而破壞線粒體的正常功能，抑制能量ATP的合成，最終通過影響TCR（T細(xì)胞受體）級聯(lián)信號傳導(dǎo)，抑制T細(xì)胞活化。

圖注：TUB-NAMPT-NAD +-TCR軸整體下調(diào)，

阻斷T細(xì)胞活化

而當(dāng)外源補充NAD +前體后，無論是體外或體內(nèi)環(huán)境，T細(xì)胞功能均被大幅提升，經(jīng)過一段時間的免疫治療后，模型小鼠體內(nèi)的腫瘤幾乎被完全清除。這充分展示了NAD +在輔助治療惡性腫瘤中的巨大潛力。

圖注：補充NAD +增強了CAR-T細(xì)胞（基因改造的T細(xì)胞）的腫瘤殺傷功能

調(diào)控腸道菌群，NMN代謝知多少？

許是學(xué)界與非醫(yī)學(xué)力量的共同推波助瀾，作為NAD +的前體之一，NMN一直風(fēng)頭無兩。而對于NMN在生物體內(nèi)的代謝過程，以及“沿途”的調(diào)控機(jī)制，也一直是眾多科學(xué)家心馳神往的未名秘境。

上月29號，又一項來自中國科學(xué)家的研究發(fā)現(xiàn)，長期服用NMN不僅增加了小鼠血清NAD +水平，還能提升其腸道中如AKK菌等有益微生物的豐度，并調(diào)控特定的膽汁酸代謝途徑，降低小鼠腸粘膜通透性，維持腸道穩(wěn)態(tài)[4]。

在長達(dá)15周的時間里，這群中年小鼠被喂食不同濃度NMN，之后研究人員對其腸道微生物組成及糞便代謝物進(jìn)行了檢測。雖然NMN降低了腸道微生物多樣性，但卻能特異性提升產(chǎn)丁酸菌和AKK菌等有益菌豐度，并降低部分有害菌群（嗜膽菌屬、顫桿菌屬）的豐度。

同時，代謝組分析還發(fā)現(xiàn)，服用NMN后，小鼠體內(nèi)有益代謝物（如甜菜堿）與膽汁酸代謝相關(guān)的產(chǎn)物顯著變化。早前發(fā)表于《Nature》的一項重磅研究指出，體內(nèi)特定膽汁酸的合成代謝，有助于降低細(xì)菌定植、維持腸道健康，這或許是百歲老人長壽的重要原因[5]。

事實上，無論是NMN的直接作用，還是腸道菌群與膽汁酸代謝的功勞，這群小鼠的腸道黏膜細(xì)胞連接蛋白表達(dá)得到提升，腸道通透性下降，屏障功能確實被明顯改善。

圖注：長期服用NMN使得小鼠腸黏膜通透性下降，

改善了腸道穩(wěn)態(tài)

雖然這項研究為從腸道菌群角度出發(fā)，去解釋NMN的多種益處提供了重要參考，但仍然還存在不少遺留問題。

首先，試驗共設(shè)置四組劑量的NMN添加（0.1-0.6 mg/mL），但菌群的改善作用卻與劑量負(fù)相關(guān)，是否代表腸道菌群對NMN的積極響應(yīng)實為劑量依賴、過猶不及？對于人類而言，吃多少才最合適？

其次，這一研究在NMN調(diào)節(jié)腸道菌群方面，仍舊停留在定性與簡單定量的表觀層面，其更深層次的具體機(jī)制卻尚未闡明，對于復(fù)雜微妙的腸道菌群王國，我們不清楚的還有太多。

今日討論的兩項研究，不過是NMN領(lǐng)域近一個月來的成果，可以說是冰山一角，在未來很長時間里，這位抗衰界的老大哥還將給我們帶來更多意外驚喜。

同時，尤為令人鼓舞是，本次兩項突破性的研究均出自中國科學(xué)家之手，對此，派派想說：

時光派點評

其實，早在NMN與腸菌關(guān)系的細(xì)節(jié)研究公布之前，在幾乎沒有任何相關(guān)理論支撐的情況下，時光派編輯部就綜合了三項NMN臨床試驗結(jié)果，另辟蹊徑，提出了一套獨家的NMN全新作用機(jī)制理論，大膽假設(shè)，NMN與腸菌的相互作用或許是其代謝途徑中，至今仍缺失的重要一環(huán)。

圖注：時光派7月19日推文內(nèi)容

如今，NMN與腸菌之間的關(guān)系，這么快就得到了研究的證實。一不小心又超前了整個行業(yè)，派派怎么一點兒也不意外呢？

當(dāng)時，我們將此套全新的理論整理成文，并結(jié)合該理論總結(jié)出了一份“NMN適用人群及服用指南”。如果你想知道派派在實驗證據(jù)極其有限的情況下，是如何成功當(dāng)了一回“預(yù)言家”，如果你對NMN的服用方式與注意事項感興趣，歡迎私信了解領(lǐng)取方式。

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參考文獻(xiàn)

[1]https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer

[2] Waldman, A.D., Fritz, J.M. & Lenardo, M.J. (2020). A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nature Reviews Immunology 20, 651–668 https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5

[3] Wang, Y., Wang, F., Wang, L., Qiu, S., Yao, Y., Yan, C., Xiong, X., Chen, X., Ji, Q., Cao, J., Gao, G., Li, D., Zhang, L., Guo, Z., Wang, R., Wang, H., & Fan, G. (2021). NAD+ supplement potentiates tumor-killing function by rescuing defective TUB-mediated NAMPT transcription in tumor-infiltrated T cells. Cell reports, 36(6), 109516. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109516

[4] Huang, P., Jiang, A., Wang, X., Zhou, Y., Tang, W., Ren, C., Qian, X., Zhou, Z., & Gong, A. (2021). NMN Maintains Intestinal Homeostasis by Regulating the Gut Microbiota. Frontiers in nutrition, 8, 714604. https://doi.org/10.3389/fnut.2021.714604

[5] Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. (2021). Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03832-5