君實(shí)生物旗下的口服核苷類抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）藥物VV116（JT001）的一項(xiàng)三期臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表在權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，結(jié)論為療效不輸輝瑞的新冠藥Paxlovid。為何沒有在第一時(shí)間跟進(jìn)，搶奪熱點(diǎn)和目前的臨床痛點(diǎn)問題，源自于本身對(duì)于數(shù)據(jù)結(jié)果還有一定的審慎態(tài)度。最新的消息也將這一份隱憂落地：

• 目前VV116藥品還未提交上市申請(qǐng)，跟藥監(jiān)部門保持持續(xù)溝通?！澳壳斑@個(gè)三期試驗(yàn)結(jié)果，監(jiān)管部門認(rèn)為還需要更多的數(shù)據(jù)支持，所以還不支持我們用這個(gè)三期臨床研究去提交上市申請(qǐng)?！本龑?shí)相關(guān)人士表示。

VV116是一種RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）抑制劑，可抑制新冠病毒在人體內(nèi)的復(fù)制。

既往大家更為熟悉的為3CL蛋白酶抑制劑：

• 國(guó)內(nèi)進(jìn)度最快的3CL蛋白酶抑制劑為先聲藥業(yè)的SIM0417。近日，先聲藥業(yè)公告稱，公司新冠治療藥物完成三期臨床全部入組，正抓緊推進(jìn)相關(guān)研究的臨床結(jié)果分析工作，并積極與監(jiān)管部門溝通后續(xù)事項(xiàng)。江蘇省藥監(jiān)局召開先聲藥業(yè)新冠治療藥物SIM0417研究進(jìn)展專題調(diào)度會(huì)。相關(guān)公告顯示，截至12月16日，該項(xiàng)目Ⅲ期臨床已完成全部1208例患者入組，進(jìn)度處于國(guó)內(nèi)3CL靶點(diǎn)藥物第一位，預(yù)計(jì)最快于2023年2月上市。

• 全球第二款獲批的3CL蛋白酶抑制劑為日本鹽野義制藥研發(fā)的Xocova，日前，鹽野義發(fā)布消息稱，為了在中國(guó)穩(wěn)定供應(yīng)已在日本獲得緊急批準(zhǔn)的新冠治療藥，該公司已與當(dāng)?shù)仄髽I(yè)展開合作。合作方為中國(guó)大型制藥企業(yè)“上海醫(yī)藥”旗下專門從事流通銷售業(yè)務(wù)的子公司。如果新冠治療藥在中國(guó)獲批，將從日本出口，并由該子公司獨(dú)家負(fù)責(zé)中國(guó)市場(chǎng)的批發(fā)銷售。

接下來，我們從機(jī)制和療效對(duì)比上看RdRp抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑。

——新冠病毒潛在成藥靶點(diǎn)——

簡(jiǎn)而言之，抗新冠病毒感染的藥物作用機(jī)制可以歸納為兩大類：

• 一類是阻止病毒和宿主細(xì)胞結(jié)合，如S蛋白和ACE2，也是單克隆抗體藥物經(jīng)常采用的靶點(diǎn)；

• 另一類是阻止新病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生，可作用的靶點(diǎn)如3CLPro，PLpro、RdRp等。這些靶點(diǎn)也是潛在抗新冠病毒感染的小分子藥物常采用的靶點(diǎn)。如Paxlovid是3CLPro抑制劑；Molnupiravir是一種核苷類似物，作用靶點(diǎn)為RdRp。

?SARS-CoV-2的感染機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)?

Molnupiravir?療效

Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期數(shù)據(jù)表明，Molnupiravir降低了約50%的住院率或死亡風(fēng)險(xiǎn)，7.3%接受Molnupiravir的患者在隨機(jī)分組后的第29天住院或死亡，而安慰劑治療的患者有14.1%。在第29天時(shí)，在接受Molnupiravir的患者中沒有死亡報(bào)告，而在接受安慰劑的患者中，有8人死亡。在Molnupiravir和安慰劑組中，發(fā)生的任何級(jí)別不良事件分別為35%和40%。藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為12%和11%，與安慰劑組（3.4%）相比，Molnupiravir組（1.3%）因不良事件而停止治療的受試者較少。

Paxlovid作用機(jī)制

早在2002年，為了應(yīng)對(duì)SARS病毒（SARS-CoV-1），輝瑞公司就開始嘗試研發(fā)3CL蛋白酶抑制劑，并發(fā)現(xiàn)其研究的產(chǎn)品PF-00835231，在體外實(shí)驗(yàn)中，它能夠強(qiáng)力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C樣蛋白酶（3CLpro）又稱主要蛋白酶（Mpro），由306個(gè)氨基酸組成，可進(jìn)一步切割新冠多聚蛋白，從而產(chǎn)生解旋酶、RNA依賴的RNA聚合酶等相關(guān)復(fù)制元件，在病毒增殖和組裝中具有重要作用。天然的3CLpro單體由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，兩個(gè)單體相互作用形成包含底物結(jié)合位點(diǎn)的口袋結(jié)構(gòu)?；钚灾行奈挥诮Y(jié)構(gòu)域I和II之間的縫隙中，催化位點(diǎn)為145位的Cys和41位的His。

?SARS-CoV-2 Mpro的三維結(jié)構(gòu)?[3]

SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在與底物結(jié)合的位點(diǎn)上具有100%的序列同源性，這意味著它也很可能對(duì)新冠病毒的3CL蛋白酶具有強(qiáng)力的抑制效果。輝瑞在PF-00835231的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，并做成口服藥物，由此推動(dòng)Paxlovid進(jìn)入臨床。

Paxlovid療效

11月5日，輝瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒療法在2/3期臨床試驗(yàn)中顯著降低新冠患者住院率和死亡風(fēng)險(xiǎn)?；诜e極的臨床結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)建議提前結(jié)束臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)2/3期臨床試驗(yàn)在非住院新冠患者中進(jìn)行，患者在新冠癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)接受治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Paxlovid將患者住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了89%。在Paxlovid組，0.8%（3/389）的患者在28天內(nèi)需要住院，對(duì)照組中這一比例為7.0%（27/385）。而且，在對(duì)照組中有7名患者不幸去世，Paxlovid組這一數(shù)值則為0。

Molnupiravir與Paxlovid的比較

首先說明一點(diǎn)，由于是不同的試驗(yàn)，直接拿來對(duì)比是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。但僅從各自的試驗(yàn)結(jié)果來分析其有效性，似乎Paxlovid更具有優(yōu)勢(shì)，Paxlovid能夠?qū)⒆≡?死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%，Molnupiravir只能夠降低50%。另外，從原理上來說，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻斷了病毒復(fù)制過程；而Molnupiravir并沒有阻斷RNA的復(fù)制，而是通過給病毒“假”的核苷類似物，來替代C和G堿基，從而生成突變的遺傳物質(zhì)。但突變之后的RNA所組成的變異病毒是否還有毒性，這仍然有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。從這兩方面來看，Paxlovid似乎更具優(yōu)勢(shì)。

——VV116對(duì)比Paxlovid——

君實(shí)生物的VV116，正好是對(duì)比Paxlovid的臨床研究，將確診為伴有進(jìn)展重癥高風(fēng)險(xiǎn)的輕度至中度 Covid-19成人患者按照1:1 的比例分配至VV116治療組和Paxlovid治療組。

研究終點(diǎn)

• 主要終點(diǎn)是從隨機(jī)至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間（定義為所有Covid-19相關(guān)目標(biāo)癥狀評(píng)分連續(xù) 2 天持續(xù)緩解至≤1分，連續(xù)2天的第1天被認(rèn)定為事件日），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）兩側(cè) 95% 置信區(qū)間 （CI）下限> 0.8 定義為非劣效；

• 次要療效終點(diǎn)包括截至第28天進(jìn)展為重度/危重 Covid-19或因任何原因死亡的患者百分比， Covid-19相關(guān)癥狀評(píng)分和WHO臨床進(jìn)展量表評(píng)分變化，至持續(xù)癥狀消失時(shí)間（定義為連續(xù) 2 天所有Covid-19相關(guān)目標(biāo)癥狀消失），至首次SARS-CoV-2核酸陰性時(shí)間；安全性終點(diǎn)包括不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）情況。

研究結(jié)果

• 2022年4月4日至2022年5月2日之間，822 例患者被隨機(jī)分組，最后共 771 例（全分析集，F(xiàn)AS）患者接受了 VV116（n=384）或奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物（Paxlovid，n=387）治療。中位年齡53歲（范圍：18~94），女性占比50.2%，輕癥患者占比92.1%，75.7%的患者全程接種新冠疫苗或接種過加強(qiáng)針，77.3%的患者在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)接受了VV116 或奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物（Paxlovid）治療。兩組患者服藥依從性相似；

• 初步分析（風(fēng)險(xiǎn)比1.17；95%置信區(qū)間[CI]，1.01至1.35）中確定了VV116與奈瑪特韋片/利托那韋片在持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間方面的非劣效性，并在最終分析中保持了這一優(yōu)勢(shì)（VV116的中位數(shù)為4天，尼馬替韋-利托那韋的中位數(shù)為5天；風(fēng)險(xiǎn)比為1.17；95%CI為1.02至1.36），兩組患者持續(xù)癥狀緩解的時(shí)間（連續(xù)2天11個(gè)與Covid-19相關(guān)的目標(biāo)癥狀的得分均為0）和首次SARS-CoV-2試驗(yàn)陰性的時(shí)間沒有顯著差異。到第28天，兩組參與者均未死亡或進(jìn)展為嚴(yán)重的新冠肺炎。VV116組的不良事件發(fā)生率低于尼松韋-利托那韋組（67.4%對(duì)77.3%）。

研究結(jié)論

• 研究者認(rèn)為，在伴有進(jìn)展重癥高風(fēng)險(xiǎn)的輕至中度Covid-19成人患者中，盡早服用VV116治療在持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間方面非劣于奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物，且安全性方面的顧慮更少。另外，值得一提的是，該項(xiàng)研究中3/4的患者曾接種過新冠疫苗，此類患者在大多數(shù)的研究中均會(huì)被排除在外，因此，研究預(yù)先設(shè)定并根據(jù)疫苗接種狀態(tài)進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，接種或未接種疫苗人群中的治療結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
  

——引申研讀——

至于研究療效是非劣效，安全性相對(duì)又好的數(shù)據(jù)，為何沒有得到快速批準(zhǔn)，估計(jì)還需要等待其他試驗(yàn)數(shù)據(jù)的成熟，即君實(shí)生物開展的另一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。但毫無疑問的是，在3CL蛋白酶抑制劑賽道上狂奔的先聲藥業(yè)的SIM0417，要率先獲批了。廣泛的傳播，疊加部分病例導(dǎo)致的恐慌，會(huì)讓民眾更加期待最新治療藥物的可及性，情有可原。也會(huì)一直追蹤最新進(jìn)展，但如若有造假或虛報(bào)成分，也會(huì)及時(shí)預(yù)警。

參考文獻(xiàn)

1. J Pharmacol Exp Ther 375:127–138, October 2020.

2. Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):740-746.

3. L. Zhang et al., Science 10.1126/science.abb3405 (2020).

4. Cao Z, et al. VV116 versus Nirmatrelvir-Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19. N Engl J Med. 2022 Dec 28. doi: 10.1056/NEJMoa2208822. Epub ahead of print. PMID: 36577095.