自2021年3月18號，國務(wù)院令第739號《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的發(fā)布，《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第47號）、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2022年第28號）相繼發(fā)布，其中尤以與醫(yī)療器械直接相關(guān)的技術(shù)文件的制定，對于部分醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)、注冊不可缺少的組成部分——臨床試驗，正經(jīng)歷著有史以來最嚴(yán)的一場變革。本文以國內(nèi)醫(yī)療器械行業(yè)背景為切入點，簡要討論國內(nèi)醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計的關(guān)鍵要素（研究目的、試驗設(shè)計、受試人群的選擇、評價指標(biāo)的選擇、樣本量等），供同行參考。

01 引言

醫(yī)療器械行業(yè)是目前國內(nèi)較為活躍的醫(yī)療領(lǐng)域之一，市場高速發(fā)展，產(chǎn)品不斷更迭，給醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計和實施帶來了越來越多的挑戰(zhàn)。一是醫(yī)療器械應(yīng)用方向較多，包括治療、檢測、預(yù)后、診斷、參考診斷及預(yù)防性研究等，不同用途醫(yī)療器械臨床試驗方案的試驗?zāi)康暮驮O(shè)計類型不同，需要分類探討。二是醫(yī)療器械臨床試驗具有多學(xué)科融合的特點，涵蓋光學(xué)、電學(xué)、聲學(xué)、電磁、材料、軟件、機(jī)械學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)、臨床流行病學(xué)、倫理學(xué)、文獻(xiàn)學(xué)等[1]，對于不同產(chǎn)品、不同方向的臨床試驗需要方案設(shè)計人員有較高的知識儲備。三是由于臨床試驗的復(fù)雜性，試驗方案的設(shè)計還需要其它參與試驗人員的參加，包括申辦方、研究者、項目經(jīng)理、法規(guī)專家、統(tǒng)計學(xué)家、數(shù)據(jù)管理專家等。一個科學(xué)、詳盡、清晰的試驗方案的完成，可以說是“集體智慧的結(jié)晶”。

設(shè)計一份合法、合規(guī)、合適的臨床試驗方案，除了需遵循世界醫(yī)學(xué)會《赫爾辛基宣言》（2013年版）倫理學(xué)準(zhǔn)則和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2022年第28號），以及《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》（2018年第6號）等法規(guī)和指導(dǎo)原則，如何基于實際產(chǎn)品及應(yīng)用方向，設(shè)計出科學(xué)、合理的臨床試驗方案，是醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計中需要重點關(guān)注的問題。

02 臨床試驗方案設(shè)計的關(guān)鍵要素探討

2.1 研究目的

臨床試驗需設(shè)定明確、具體的試驗?zāi)康腫2]。只有在目的明確后，才能圍繞試驗?zāi)康脑O(shè)計試驗方案。臨床試驗的設(shè)計除了考慮其科學(xué)性，還需兼顧其執(zhí)行的合理性。通過綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗?zāi)康摹?jù)2022年4月2號，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心披露的審評報告《髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)航定位系統(tǒng)（CQZ2100751）》以及中國臨床試驗注冊中心登記信息，一項“評價髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)在全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的安全性和有效性”的研究[3,4]，我們從標(biāo)題可以看出其目的在于探究髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)在全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的安全性和有效性。

2.2 試驗設(shè)計

醫(yī)療器械臨床試驗常用的設(shè)計方法包括平行對照設(shè)計、配對設(shè)計、交叉設(shè)計及單組設(shè)計等。隨機(jī)雙盲平行對照設(shè)計是最常用的設(shè)計方法，其可使臨床試驗影響因素在試驗組和對照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評價者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評價偏倚，被認(rèn)為可提供高等級的科學(xué)證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮。

以“評價髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)在全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的安全性和有效性”研究為例，該研究屬于“治療研究”類型。而隨機(jī)對照試驗最適合于治療性或預(yù)防性研究，借以探討某一干預(yù)或預(yù)防措施（藥物、治療方案等）的確切療效，且其能有效避免選擇偏倚和評價偏倚，為正確的醫(yī)療決策提供科學(xué)依據(jù)。隨機(jī)對照試驗作為評價干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究設(shè)計采取前瞻性、多中心、隨機(jī)平行對照的臨床研究：①多中心，在3家醫(yī)院同時進(jìn)行；②隨機(jī)，用以中心分層的區(qū)組隨機(jī)法；通過SAS 統(tǒng)計軟件的PROC PLAN過程編程產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，設(shè)定產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字的參數(shù)，按照1：1隨機(jī)分組，將受試者分配至試驗組或?qū)φ战M；③平行對照，試驗組行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)輔助的全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，采用髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中導(dǎo)航、髖臼磨骨、股骨截骨及假體植入，完成全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)；對照組行傳統(tǒng)人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，由醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃、髖臼磨骨、股骨截骨及假體植入，完成全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

對于對照醫(yī)療器械的一般選擇原則：（1）對于已有上市產(chǎn)品，多采用已上市同類產(chǎn)品做比對；（2）對于新技術(shù)/新應(yīng)用類產(chǎn)品，由于沒有完全相似的產(chǎn)品做對照，建議采用與試驗產(chǎn)品原理相似的產(chǎn)品、臨床金標(biāo)準(zhǔn)做對照，或采用歷史數(shù)據(jù)及空白對照等；（3）對于同類試驗器械技術(shù)比較成熟且上市多年、未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的產(chǎn)品，建議可采用歷史研究數(shù)據(jù)對照和同類產(chǎn)品對照。在本研究中，由于沒有完全相似的產(chǎn)品做對照，因此選擇傳統(tǒng)人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)作為對照方法。

2.3 受試人群的選擇

根據(jù)試驗器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體。綜合考慮受試人群代表性、依從性、器械安全性、倫理要求等選擇合適的受試人群，并詳細(xì)規(guī)定受試人群的年齡、性別、癥狀等，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途及臨床需求來確定，規(guī)定納入受試者的適應(yīng)癥、病情程度、確定受試者性別、年齡范疇等。在本研究中結(jié)合《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[5]，納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①年齡≥18且≤80周歲，性別不限，低于50歲的患者應(yīng)有手術(shù)的緊迫性訴求；②患者具備全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)適應(yīng)證（原發(fā)性或繼發(fā)性髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭缺血性壞死、股骨頸骨折等）；③受試者為初次接受全髖關(guān)節(jié)置換；④受試者或其法定代理人獲悉本研究性質(zhì)并同意參與本研究的全部條款，簽署經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)的知情同意書，同意參加本試驗。

如果說入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應(yīng)癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。那排除標(biāo)準(zhǔn)則旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗結(jié)果的混雜因素（如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評估試驗器械效應(yīng)的目的。排除標(biāo)準(zhǔn)一般排除a.依從性差的患者；b.排除弱勢群體，如妊娠婦女、兒童青少年等；c.排除生理病理狀況不佳者，如已知有肝腎功能損害或不好的患者；d.排除試驗器械或?qū)φ辗椒ń砂Y患者。在本研究中的排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定[4]：①BMI＞35kg/m2；②患者神經(jīng)肌肉功能不全導(dǎo)致術(shù)后髖關(guān)節(jié)不穩(wěn)定或步態(tài)異常（例如麻痹、肌溶解或外展肌無力）；③髖關(guān)節(jié)或身體其他部位存在活動性感染病灶；④已知患者髖關(guān)節(jié)周圍具有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松、代謝性骨病、放射性骨?。虎菀阎颊邔σ环N或多種植入的材料有過敏史；⑥凝血功能障礙，且無法糾正或有出血傾向；⑦妊娠或在本試驗進(jìn)行期間有計劃懷孕者；⑧篩選前30天內(nèi)參加了其他的藥物或醫(yī)療器械臨床試驗；⑨研究者判斷患者依從性差，無法按照要求完成研究；⑩研究者認(rèn)為不適宜參加本次臨床試驗的其他情況。

2.4 評價指標(biāo)的選擇

在一個試驗方案中，通常有一個主要評價指標(biāo)和幾個次要評價指標(biāo)，主要評價指標(biāo)是與試驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系，能確切反應(yīng)器械有效性或安全性的觀察指標(biāo)，通常主要指標(biāo)只有一個。次要指標(biāo)則是指與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)當(dāng)是有限的，并且能回答與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的問題。根據(jù)文獻(xiàn)報道[6]，術(shù)后關(guān)節(jié)脫位、雙下肢不等長、無菌性松動、假體周圍骨折是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)常見的并發(fā)癥，而導(dǎo)致脫位的重要因素是髖臼假體植入不準(zhǔn)確，同時前傾角和外展角是髖臼最重要的位置參數(shù)。髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)主要功能為輔助定位，因此在本研究中選擇以髖臼杯置入準(zhǔn)確率為主要評價指標(biāo)可有效反映試驗器械的療效。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)操作規(guī)范（2022年版）》[7]，對于髖臼假體植入手術(shù)經(jīng)典觀點認(rèn)為，髖臼假體的定位以外展角40°±10°且前傾角15°±10°范圍內(nèi)為安全區(qū)。采用CT檢查，計算髖臼杯前傾角和外展角，若前傾角和外展角同時位于安全區(qū)認(rèn)為置入準(zhǔn)確。

從上我們可以看出：評價指標(biāo)的設(shè)置應(yīng)是科學(xué)、被廣泛認(rèn)可和接受的，應(yīng)盡量選擇客觀性強(qiáng)、易于量化、重復(fù)性高、國內(nèi)外普遍使用和認(rèn)可的指標(biāo)，同時指標(biāo)簡明清晰，易于采集、可溯源，客觀檢查、能夠智能存儲。此外，評價指標(biāo)的設(shè)計還應(yīng)明確其定義、評價時間點、評價方法、質(zhì)控要求等。

前面我們提到次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)當(dāng)是有限的，并且能回答與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的問題。在本研究中選擇前傾角偏差、外展角偏差、雙下肢長度差異、髖臼杯型號偏差、偏心距、手術(shù)時間、Harris功能評分等指標(biāo)為次要評價指標(biāo)[3,4]，例如選擇髖臼杯置入位置參數(shù)作為次要評價指標(biāo)，試驗組術(shù)前通過CT檢查結(jié)果在試驗醫(yī)療器械進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃，決定假體的尺寸和位置，預(yù)判下肢長度和股骨偏心距的恢復(fù)，并根據(jù)這些結(jié)果在術(shù)中輔助術(shù)者的操作。術(shù)前規(guī)劃和術(shù)后前傾角、外展角的差值可正面反映試驗醫(yī)療器械規(guī)劃的準(zhǔn)確性；再比如選擇髖關(guān)節(jié)Harris評分作為次要評價指標(biāo)是最常用評價髖關(guān)節(jié)功能的評分之一，該指標(biāo)為臨床上廣泛認(rèn)可并應(yīng)用；而對于手術(shù)時間是醫(yī)療器械臨床試驗比較常用的評價指標(biāo)，旨在評價醫(yī)療器械與對照手術(shù)方法相比，試驗醫(yī)療器械是否會增加或減少手術(shù)時間，從而側(cè)面反映其性能。

此外，評價指標(biāo)的選取應(yīng)遵循如下幾個原則：（1）國內(nèi)外普遍使用的、公認(rèn)的評價指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)；（2）專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)指南、公開發(fā)表的論著、專家共識等；（3）根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道、中國臨床試驗注冊中心注冊登記的同類臨床試驗相關(guān)數(shù)據(jù)或參考臨床書籍，并結(jié)合臨床醫(yī)生的經(jīng)驗，確定與試驗產(chǎn)品相近或評價標(biāo)準(zhǔn)相適合的指標(biāo)。

對于安全性指標(biāo)通常包括2個方面：（1）實驗室指標(biāo)：指一些幾乎在所有臨床試驗中都會做的檢查，如血尿常規(guī)、肝腎功能檢查等；（2）醫(yī)療器械常規(guī)安全性指標(biāo)：如生命體征、不良事件/嚴(yán)重不良事件、器械缺陷[8]。

2.5 樣本量

樣本量估算的公式通常是依據(jù)以下多個方面的參數(shù)構(gòu)造的：（1）臨床試驗?zāi)康拇_定的研究比較類型（優(yōu)效、等效和非劣效比較等）；（2）主要評價指標(biāo)的統(tǒng)計量及其預(yù)期值（均數(shù)、率、相對風(fēng)險比等）；（3）臨床有意義的最小差異（有臨床意義的優(yōu)效、非劣效界值）；（4）預(yù)期在本次臨床試驗中可能產(chǎn)生的Ⅰ類錯誤（得出假陽性結(jié)論）和Ⅱ類錯誤（得出假陰性結(jié)論）的大小規(guī)定。（5）脫落率的考慮。在本研究中，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，預(yù)期試驗組髖臼杯置入準(zhǔn)確率為90%，預(yù)期對照組髖臼杯置入準(zhǔn)確率為80%，非劣界值-10%，設(shè)定單側(cè)顯著性水平取0.025、檢驗效能為80%，試驗組與對照組比例為1：1。應(yīng)用樣本量估計專業(yè)軟件PASS 15.0，由上述參數(shù)計算每組至少需要樣本量為50例?？紤]到臨床驗證過程中可能脫落或失訪病例約為20%，每組樣本量擴(kuò)大為63例，兩組共需樣本量為126例。

圖 1樣本量估算軟件PASS截圖

綜上所述，醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計不是一個簡單的過程，設(shè)計時的每個關(guān)鍵要素都要充分考慮方案的嚴(yán)謹(jǐn)性、專業(yè)性、可操作性及試驗完成后統(tǒng)計分析的需要。試驗設(shè)計是獲取信息并分析綜合，最后定下方案的過程，且方案的設(shè)計需要在不同的階段作不同的考慮。

2.6 參考文獻(xiàn)

[1] 吳建元, 蔡君龍, 陳博,等. 醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點探討[J]. 醫(yī)療衛(wèi)生裝備, 2020, 41(2):6.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則的通告（2018 年第6號）[EB/OL]．（2018-01-04）.

[3]?國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)航定位系統(tǒng)（CQZ2100751）.
https://www.cmde.org.cn//xwdt/shpbg/20220414100400129.html.

[4] 中國臨床試驗注冊中心.
http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=133199.

[5] 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心. 髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第23號）[EB/OL]．（2017-03-28）.

[6] 徐征宇, 杜俊煒, 姜瑤,等. 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)前模板測量與規(guī)劃研究進(jìn)展[J]. 中華關(guān)節(jié)外科雜志：電子版, 2021, 15(1):9.

[7] 國家衛(wèi)生健康委. 髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)操作規(guī)范（2022年版）[EB/OL]．（2022-03-18）.

[8] 范大超. 臨床試驗方案的設(shè)計要點[J]. 中國處方藥, 2009(9):2.

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