在與癌癥的斗爭中，T細胞可能會筋疲力盡，不再能夠正常運作。早期的疲憊階段有時可以通過免疫療法逆轉(zhuǎn)，但一旦T細胞變得過度疲憊，人們認為這種狀態(tài)是不可逆轉(zhuǎn)的。然而，匹茲堡大學(xué)和UPMC研究人員的新見解表明，即使是最疲憊的T細胞也可以復(fù)活。

今年8月份發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上的一項研究中，該團隊概述了T細胞在小鼠黑色素瘤模型中從早期衰竭到晚期衰竭的分子特征。他們出人意料地發(fā)現(xiàn)，即使是最末期耗盡的T細胞也保留了一些再次功能的能力，并確定了克服精疲力竭的方法，為癌癥免疫治療開辟了潛在的新途徑。

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“但考慮到合適的情況——T細胞版本的休息——研究團隊表明他們可以回來。這一發(fā)現(xiàn)可能具有令人難以置信的免疫治療潛力?！?/p>

隨著時間的推移，抗腫瘤的T細胞可能會進入衰竭的早期階段，一種類似祖細胞的細胞，最終會分化為功能不良、最終衰竭的細胞。雖然目前的癌癥免疫療法可以成功地扭轉(zhuǎn)這些祖細胞的疲勞，為T細胞提供新的能量來攻擊癌細胞，但那些最終筋疲力盡的細胞往往對這種治療沒有反應(yīng)。

聯(lián)合高級作家、皮特免疫學(xué)副教授、UPMC希爾曼癌癥中心腫瘤微環(huán)境中心主任格雷格·德爾戈夫博士表示，為了給更多的癌癥患者帶來免疫治療的承諾，我們需要更多地了解T細胞失敗的原因。

有了這個目標，Poholek、Dergoffe和他們的團隊深入分析了患有侵襲性黑色素瘤的小鼠早期和晚期耗盡的T細胞。他們剖析了細胞的表觀基因組——附著在DNA和控制基因表達上的可遺傳分子標記。

研究團隊預(yù)計會發(fā)現(xiàn)具有無法修復(fù)的表觀基因組損壞的耗盡T細胞，它們已經(jīng)消失了。因此，他們非常驚訝地發(fā)現(xiàn)這些細胞具有恢復(fù)的潛力。

在末期耗盡的細胞中，大部分DNA具有開放結(jié)構(gòu)，這表明這些區(qū)域應(yīng)該有活躍的基因表達。然而，這些地區(qū)的基因并沒有打開，這表明其他東西正在抑制基因表達。

為了完全激活，T細胞有兩個開關(guān)：T細胞受體和共同刺激信號。研究人員發(fā)現(xiàn)，末期耗盡的T細胞聯(lián)合刺激不足。當他們使用一種與名為4-1BB的共同刺激受體結(jié)合的抗體時，基因表達會增加，增強T細胞活性。

另一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，腫瘤微環(huán)境中常見的低氧或缺氧導(dǎo)致末耗盡的T細胞基因表達受損。當研究人員重新編程T細胞對缺氧有抵抗力時，它們分化為功能更強的狀態(tài)。

精疲力竭的T細胞具備功能所需的條件，但腫瘤環(huán)境是為它們失敗而設(shè)置的。通過恢復(fù)氧氣或改善共同刺激，我們可以充分發(fā)揮這些細胞的潛力，并可能獲得功能正常、健康的免疫系統(tǒng)的好處。

研究人員表示，針對末期衰竭的T細胞進行免疫治療的可能新方法可能包括針對缺氧或共同刺激途徑的藥物，或工程耐疲力竭的CAR-T細胞。

為這項研究做出貢獻的其他研究人員是B.羅茲·福特，保羅·D.A.Vignali、羅納爾·佩拉爾塔、Konstantinos Lontos和安德魯·T·弗里施，Pitt或UPMC；娜塔莉·L·里滕豪斯以前是皮特人，現(xiàn)在是北卡羅來納大學(xué)教堂山分校；Nicole E.Scharping博士以前是皮特分校，現(xiàn)在是加州大學(xué)圣地亞哥分校。

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