磷酸酶PTEN通過(guò)影響P13K-AKT-mTOR信號(hào)通路，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。相反，PTEN基因失活性突變促進(jìn)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化，嚴(yán)重危險(xiǎn)腫瘤患者生命。因此，對(duì)PTEN基因功能的研究對(duì)于腫瘤治療領(lǐng)域意義深遠(yuǎn)。

PTENα是PTEN家族新成員，由于和PTEN基因同處于一條mRNA序列上，其在腫瘤中同樣發(fā)生高頻突變。然而，關(guān)于磷酸酶PTENα在腫瘤發(fā)展及其在腫瘤免疫微環(huán)境形成過(guò)程中的作用，目前尚不清楚。

來(lái)自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究通過(guò)對(duì)比不同DNA突變對(duì)PTEN和PTENα功能的影響，發(fā)現(xiàn)和PTEN不同，PTENα在攜帶提前終止型突變的腫瘤保持原有活性。臨床數(shù)據(jù)分析顯示，和PTENα失活型腫瘤相比，表達(dá)PTENα的腫瘤患者預(yù)后更差，而且腫瘤中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞數(shù)量明顯降低。

為了進(jìn)一步分析PTENα對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)作用，研究人員采用多種小鼠腫瘤疫苗模型，鑒定到PTENα的免疫抑制功能。并結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)PTENα的存在促進(jìn)了T淋巴細(xì)胞功能耗竭。分子機(jī)制的研究顯示，PTENα可以通過(guò)其N端的無(wú)序區(qū)結(jié)構(gòu)域，特異性招募多種應(yīng)激顆粒的關(guān)鍵組分。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PTENα可以通過(guò)限制elF2α的磷酸化水平，抑制應(yīng)激顆粒的組裝、維持細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下蛋白質(zhì)的翻譯。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)PTENα可以特異性促進(jìn)GPX4蛋白的合成，從而降低胞中氧自由基(ROS)的產(chǎn)生，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗能力。

研究發(fā)現(xiàn)，PTENα對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的拮抗作用，恰恰抵御了殺傷性T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫清除作用。不僅如此，由于PTENα的存在導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中危險(xiǎn)相關(guān)模式分子濃度的降低，進(jìn)一步限制了腫瘤中免疫細(xì)胞的招募，最終促進(jìn)了腫瘤免疫逃逸。

因此，研究人員通過(guò)大量的研究，鑒定了PTEN促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)T淋巴細(xì)胞功能耗竭的生物學(xué)功能，并揭示了PTENα通過(guò)影響elF2α的磷酸化水平，限制應(yīng)激顆粒的組裝，促進(jìn)應(yīng)激狀態(tài)下蛋白質(zhì)合成和提升腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用的抵抗力。此項(xiàng)工作首次報(bào)道了PTEN亞型蛋白PTENα促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的功能，并首次揭示其對(duì)T細(xì)胞耗竭的調(diào)節(jié)作用。

研究認(rèn)為，阻斷PTENα信號(hào)通路將改善腫瘤免疫治療的效果，拓展腫瘤免疫治療的適用范圍。