2018年，歐盟批準(zhǔn)了治療克羅恩病復(fù)雜性肛周瘺的干細(xì)胞藥物Alofisel上市。這款干細(xì)胞藥物也成為了歐洲市場(chǎng)首個(gè)獲得集中上市許可批準(zhǔn)的異體干細(xì)胞療法。2021年，這款干細(xì)胞療法在日本厚生勞動(dòng)省提交了生產(chǎn)和銷(xiāo)售的申請(qǐng)。

這是一種局部注射的同種異體脂肪源性干細(xì)胞懸浮液，分泌的細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和抑制炎癥的作用。近日，發(fā)表在《Int. J. Mol. Sci. 》雜志上的綜述表明，局部注射自體或異體脂肪干細(xì)胞（ADSC）可用于治療克羅恩疾病相關(guān)肛周瘺的綜合治療[1]。今天我們就一起來(lái)了解脂肪來(lái)源干細(xì)胞治療克羅恩病相關(guān)肛周瘺。

克羅恩病與干細(xì)胞治療

克羅恩病 (CD) 是一種慢性炎癥性疾病，近年來(lái)其發(fā)病率不斷上升，是公共衛(wèi)生和醫(yī)療管理面臨的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。40% -50% 克羅恩病的患者患有瘺管，其中50% 患有肛周瘺管。不幸的是，大約1/3肛周瘺管型克羅恩病患者屬于難治型[2]。

目前外科手術(shù)和藥物可用于治療，但這些治療手段并不是完全有效的，并且總是有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，重復(fù)的手術(shù)切除會(huì)增加尿失禁和永久性造瘺的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是克羅恩病 (CD)和肛瘺的有效且具有前景的治療手段[3]。

脂肪干細(xì)胞（ADSCs）具有更大的抗炎和抗血管生成潛力，同時(shí)它們?cè)谝种?IgG 產(chǎn)生、單核細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞分化和抑制外周血單核細(xì)胞方面的作用更顯著。同時(shí)，脂肪干細(xì)胞表達(dá)的 HLA 1 類(lèi)分子甚至更少，具免疫逃逸性[4]。脂肪干細(xì)胞更容易進(jìn)入脂肪組織，所以其存在于脂肪組織中的數(shù)量高于骨髓樣本。因此，近年來(lái)脂肪干細(xì)胞被廣泛應(yīng)用到克羅恩病的治療研究當(dāng)中。

干細(xì)胞治療克羅恩病肛周瘺的探討

研究顯示，在克羅恩病肛周瘺中干細(xì)胞的注射方法有不同的途徑，包括通過(guò)瘺管的內(nèi)孔注射；通過(guò)瘺管的外孔注射；注射在瘺周?chē)M織等。

根據(jù)Park的分類(lèi)：1：表淺型；2：括約肌間型；3：經(jīng)括約肌型；4：括約肌上型；5：括約肌外型。根據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)：表淺型、括約肌間型為單純型瘺管；經(jīng)括約肌型、括約肌上型、括約肌外型為復(fù)雜型瘺管圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

當(dāng)前，有多個(gè)臨床試驗(yàn)將脂肪源性干細(xì)胞應(yīng)用在克羅恩病肛周瘺的治療研究當(dāng)中，其中大多數(shù)臨床試驗(yàn)處于早期階段（I 和 II 期）。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

在一項(xiàng)對(duì)照 III 期研究中，試驗(yàn)組肛周瘺的完全愈合率明顯高于安慰劑組。該項(xiàng) III 期試驗(yàn) (ADMIRE-CD) 采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，使用同種異體 ADSC 進(jìn)行。

在采用切除和掛線治療后，試驗(yàn)組107 名克羅恩?。–D）患者用同種異體脂肪干細(xì)胞（ADSCs）治療，對(duì)照組105 名在采用切除和掛線治療后用鹽水（單次注射到瘺管內(nèi)和周?chē)┲委煾刂墀?。試?yàn)僅包括不存在或中度腸腔內(nèi)疾?。–DAI 評(píng)分 ≤ 220）且沒(méi)有活動(dòng)性直腸炎、直腸狹窄或直腸陰道瘺或造口的患者。胃腸病醫(yī)師和放射科醫(yī)師分別對(duì)臨床和 MRI 檢查進(jìn)行盲法評(píng)估。

該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是綜合緩解，即所有治療過(guò)的外瘺口均閉合，并且在 MRI 上沒(méi)有大于 2 cm 的病變；次要終點(diǎn)是臨床緩解，瘺道外孔100% 關(guān)閉。

結(jié)果顯示， 24 周和 52 周后，試驗(yàn)組的臨床緩解率分別為 57% 和 59.2%，而安慰劑組為 41% 和41.6%。試驗(yàn)組與對(duì)照組的產(chǎn)生副作用相似，主要是肛門(mén)膿腫和直腸痛，手術(shù)和注射細(xì)胞或生理鹽水也可能是導(dǎo)致這些副作用的原因。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

目前有研究[5 ]提出了克羅恩病肛周化膿和復(fù)雜瘺管的處理方法就包括了干細(xì)胞治療，在適當(dāng)?shù)氖中g(shù)和藥物準(zhǔn)備后注射自體或同種異體脂肪干細(xì)胞（ADSCs）。

干細(xì)胞：打開(kāi)克羅恩病治療的新大門(mén)

總體而言，同種異體細(xì)胞的成功極大地促進(jìn)了克羅恩肛周瘺疾病的臨床進(jìn)展，干細(xì)胞療法可以使用一個(gè)或多個(gè)通用供體，并避免對(duì)患者進(jìn)行額外的外科手術(shù)。對(duì)于克羅恩患者，全身治療可以減少腸管官腔炎癥，而細(xì)胞療法可以用于治療局部難治性病灶。干細(xì)胞試驗(yàn)在患者數(shù)量和隨訪方面的相對(duì)穩(wěn)健性，為克羅恩病肛周瘺的治療打開(kāi)了大門(mén)。

?參考資料：

[1] Buscail E, Le Cosquer G, Gross F, Lebrin M, Bugarel L, Deraison C, Vergnolle N, Bournet B, Gilletta C, Buscail L. Adipose-Derived Stem Cells in the Treatment of Perianal Fistulas in Crohn's Disease: Rationale, Clinical Results and Perspectives. Int J Mol Sci. 2021 Sep 15;22(18):9967. doi: 10.3390/ijms22189967. PMID: 34576129; PMCID: PMC8470328.

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[2] Brochard C, Siproudhis L, Wallenhorst T, Cuen D, d'Halluin PN, Garros A, Bretagne JF, Bouguen G. Anorectal stricture in 102 patients with Crohn's disease: natural history in the era of biologics. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Oct;40(7):796-803. doi: 10.1111/apt.12894. Epub 2014 Aug 11. PMID: 25109493.

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[3] Sheikholeslami A, Fazaeli H, Khoshandam M, Kalhor N, Eshaghhosseini SJ, Sheykhhasan M. Use of Mesenchymal Stem Cells in Crohn's Disease and Perianal Fistulas: A Narrative Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2021 Sep 16. doi: 10.2174/1574888X16666210916145717. Epub ahead of print. PMID: 34530720.

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[4] Wagner W, Wein F, Seckinger A, Frankhauser M, Wirkner U, Krause U, Blake J, Schwager C, Eckstein V, Ansorge W, Ho AD. Comparative characteristics of mesenchymal stem cells from human bone marrow, adipose tissue, and umbilical cord blood. Exp Hematol. 2005 Nov;33(11):1402-16. doi: 10.1016/j.exphem.2005.07.003. PMID: 16263424.

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[5] Bouchard D, Abramowitz L, Bouguen G, Brochard C, Dabadie A, de Parades V, Eléouet-Kaplan M, Fathallah N, Faucheron JL, Maggiori L, Panis Y, Pigot F, Rouméguère P, Sénéjoux A, Siproudhis L, Staumont G, Suduca JM, Vinson-Bonnet B, Zeitoun JD. Anoperineal lesions in Crohn's disease: French recommendations for clinical practice. Tech Coloproctol. 2017 Sep;21(9):683-691. doi: 10.1007/s10151-017-1684-y. Epub 2017 Sep 19. PMID: 28929282.

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