今日，頂級(jí)科研期刊Cell發(fā)布了一篇足以改寫衰老教科書的重磅論文：立足過(guò)去10年的衰老研究，對(duì)原有的九大衰老標(biāo)識(shí)進(jìn)行了更新與完善，增加了慢性炎癥、腸道微生物失調(diào)、巨自噬失活三個(gè)新的衰老標(biāo)識(shí)[1]，并分為基本標(biāo)識(shí)（負(fù)面影響）、拮抗標(biāo)識(shí)（低水平有益高水平有害）、綜合標(biāo)識(shí)（直接影響組織穩(wěn)態(tài)和功能）三類：

基本標(biāo)識(shí)

基因組不穩(wěn)定（genomic instability）

端粒磨損（telomere attrition）

表觀遺傳改變（epigenetic alterations）

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡（loss of proteostasis）

巨自噬失活（disabled macroautophagy）

拮抗標(biāo)識(shí)

營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（deregulated nutrient-sensing）

線粒體功能障礙（mitochondrial dysfunction）

細(xì)胞衰老（cellular senescence）

綜合標(biāo)識(shí)

干細(xì)胞耗竭（stem cell exhaustion）

細(xì)胞間通訊改變（altered intercellular communication）

慢性炎癥（chronic inflammation）

腸道微生物失調(diào)（dysbiosis）

圖注：新的12大衰老標(biāo)識(shí)

從科學(xué)家在秀麗隱桿線蟲中分離出第一批長(zhǎng)壽菌株以來(lái)，衰老研究領(lǐng)域便飛速發(fā)展，但始終缺少一個(gè)系統(tǒng)性的框架。2013年，在多年研究的基礎(chǔ)之上，一篇名為《衰老標(biāo)識(shí)》（The Hallmarks of Aging）的論文應(yīng)運(yùn)而生，首次提出了“9大衰老標(biāo)識(shí)”的概念[2]。

圖注：2013年提出的9大衰老標(biāo)識(shí)

該理論總結(jié)了不同生物衰老的共同特征，成為衰老研究領(lǐng)域的基石。毫不夸張地說(shuō)，從此之后整個(gè)衰老研究領(lǐng)域基本上是在9大衰老標(biāo)識(shí)的框架內(nèi)展開(kāi)，無(wú)論是探究導(dǎo)致衰老的分子機(jī)制，測(cè)量衰老程度，亦或是測(cè)試能夠減緩衰老的干預(yù)手段，都不例外。

然而，隨著近些年衰老研究領(lǐng)域涌現(xiàn)了許多新發(fā)現(xiàn)，研究人員認(rèn)為需要對(duì)9大衰老標(biāo)識(shí)進(jìn)行更新與補(bǔ)充。例如，2013年該理論提出時(shí)，許多抗衰干預(yù)措施的研究都是在酵母、線蟲、果蠅等非哺乳動(dòng)物模型中完成，不排除在小鼠、人類身上失敗的可能。

于是，提出9大衰老標(biāo)識(shí)的原班人馬重新集結(jié)，提出了新的12大衰老標(biāo)識(shí)。它們將成為指導(dǎo)未來(lái)衰老研究的新框架，尤其是3個(gè)新增標(biāo)識(shí)，大概率將成為未來(lái)的研究熱點(diǎn)與抗衰靶點(diǎn)。

炎癥是免疫反應(yīng)的“先導(dǎo)部隊(duì)”，讓我們疼痛、發(fā)紅、腫脹，但在免疫反應(yīng)清除了傷口處的病原體后炎癥就會(huì)消失，這種急性炎癥有利于維持健康。

衰老過(guò)程中，我們體內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子、生物標(biāo)志物（例如CRP）隨之增多，導(dǎo)致炎癥加劇。與此同時(shí)，受炎癥影響免疫功能不斷下降，此消彼長(zhǎng)，最終形成慢性炎癥，導(dǎo)致細(xì)胞衰老、器官功能衰退，引發(fā)多種疾病。

圖注：慢性炎癥與疾病

慢性炎癥與其他衰老標(biāo)識(shí)的關(guān)系非常密切，其他衰老標(biāo)識(shí)造成的紊亂是因，慢性炎癥是果，如表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失都能使促炎蛋白過(guò)度表達(dá)，從而引發(fā)慢性炎癥。

圖注：所有其他衰老標(biāo)識(shí)引發(fā)的紊亂都可能導(dǎo)致慢性炎癥，抗炎干預(yù)措施能夠延長(zhǎng)健康壽命與壽命

研究表明，抗炎干預(yù)可有效延長(zhǎng)健康壽命與壽命，例如歷史研究表明抑制炎癥因子TNF-α就能夠有效預(yù)防肌肉減少癥，改善衰老大腦的認(rèn)知能力。

此外在日常生活中，富含Omega-3不飽和脂肪酸、黃酮、多酚、膳食纖維的食物，姜黃素、槲皮素等補(bǔ)劑，以及體育鍛煉等，都可有效改善慢性炎癥。

出生時(shí)，我們從母親的產(chǎn)道內(nèi)得到了第一批腸道微生物，然后在遺傳變異、飲食、生活習(xí)慣、地理環(huán)境等因素影響下，它們漸漸形成不同的微生物群落，在營(yíng)養(yǎng)消化和吸收、抵御病原體、產(chǎn)生維生素等必需代謝物等生理過(guò)程中扮演著重要角色。

圖注：腸道微生物組影響人體健康的基本機(jī)制

隨著年齡增長(zhǎng)，腸道菌群群落的結(jié)構(gòu)和活動(dòng)逐漸發(fā)生改變，最終導(dǎo)致菌群多樣性降低，有益菌減少而兼性厭氧菌增多。

這些改變會(huì)導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)，可能會(huì)引發(fā)肥胖、2型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、癌癥等諸多疾病。

有助于改變腸道微生物組構(gòu)成的干預(yù)方法：

窄譜抗生素：清除或減量具有某種特征的腸道細(xì)菌；

益生菌：外界引入某種被認(rèn)為“更優(yōu)越”的細(xì)菌，希望它們可以改變?cè)械纳鷳B(tài)環(huán)境；

糞菌移植（FMT）：一般需經(jīng)過(guò)廣譜抗生素預(yù)處理把腸道變成無(wú)主之地，再移植引入別人的菌群；

熱量限制：通過(guò)引起腸道微生物組結(jié)構(gòu)變化，增加腸道菌群多樣性。

巨自噬是自噬的主要形式，可以輕松吞下各種大分子、細(xì)胞器、甚至微生物（下文巨自噬簡(jiǎn)稱為自噬）。

自噬過(guò)程中，隔離膜或吞噬泡包裹住細(xì)胞質(zhì)中需要回收的物質(zhì)形成自噬體，然后自噬體與細(xì)胞內(nèi)的溶酶體融合，溶酶體酶便可將自噬體及其內(nèi)容物降解。

圖注：巨自噬過(guò)程

自噬的主要功能是備荒與維穩(wěn)。

“備荒”，即面對(duì)饑餓或參與有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)，自噬可以降解大分子，維持蛋白質(zhì)合成和能量產(chǎn)生，使機(jī)體得以在惡劣環(huán)境或代謝應(yīng)激狀況下保全。

“維穩(wěn)”，即通過(guò)自噬清除外來(lái)的病原體或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)或者聚集物，維持身體內(nèi)部穩(wěn)態(tài)。

綜上所述，自噬在身體健康和正常生理功能中必不可少。但隨著年齡增長(zhǎng)，自噬相關(guān)基因（如ATG5、ATG7和BECN1）表達(dá)減少，自噬能力降低，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集體和功能失調(diào)的細(xì)胞器積累，病原體清除能力下降，炎癥加劇，這些因素共同加速了衰老。

研究表明，刺激自噬有助于增加模式生物的健康壽命和壽命，如小鼠口服亞精胺改善多個(gè)器官自噬能力后，壽命延長(zhǎng)25%；綠茶、咖啡、花生、黑巧克力等食物可增強(qiáng)自噬……

衰老標(biāo)識(shí)都不是孤立存在，而是牽一發(fā)而動(dòng)全身，它們與8個(gè)健康標(biāo)識(shí)、8個(gè)層次相互關(guān)聯(lián)，具體關(guān)系如下圖：

圖注：12個(gè)衰老標(biāo)識(shí)、8個(gè)健康標(biāo)識(shí)、8個(gè)層次之間的關(guān)系

研究人員認(rèn)為，衰老與屏障完整、微擾抑制等8個(gè)健康標(biāo)識(shí)的惡化有關(guān)，這種變化又會(huì)對(duì)分子、細(xì)胞器、細(xì)胞等8個(gè)層次產(chǎn)生影響。

總而言之，12個(gè)衰老標(biāo)識(shí)、8個(gè)健康標(biāo)識(shí)、8個(gè)層次彼此交織成網(wǎng)，共同解釋了衰老過(guò)程中的一些變化。

關(guān)于作者

Carlos López-Otín：西班牙奧維耶多大學(xué)分子生物學(xué)家

Maria A. Blasco：西班牙國(guó)立癌癥研究中心主管、全球首個(gè)端粒酶編輯模型小鼠締造者

Linda Partridge：德國(guó)馬普衰老研究所創(chuàng)建人、英國(guó)皇家協(xié)會(huì)副主席

Manuel Serrano：Altos Labs研究員、衰老細(xì)胞研究領(lǐng)域領(lǐng)軍人物

Guido Kroemer：中國(guó)、德國(guó)、奧德利等多國(guó)院士，細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域被引用次數(shù)最多的作者之一

—— TIMEPIE ——

“我們不是必須隨著時(shí)間流逝而變老”，這里是專注“長(zhǎng)壽科技”科普的時(shí)光派，為您帶來(lái)最前沿、最熱門的抗衰資訊。

參考文獻(xiàn)

[1]López-Otín, C., Blasco, M., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001

[2]López-Otín, C., Blasco, M., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The Hallmarks of Aging. Cell, 153(6), 1194-1217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039